پایان نامه ارشد با موضوع نوروني، فعاليت، افزايش، عصبي

دانلود پایان نامه ارشد

تنظيمات COX2 را به وجود آورده و باعث کاهش دسترس پذيري NOمي شود.
و با مقدار تغيير يافته پروستاگلاندين با ميزان بالاتر (TXB2)27 ترومبوکسان B2 و کاهش پروستاسيکلين ارتباط دارد.(36) استرس اکسيداتيو و ميتوکندري: ا O2 يک محصول فرعي فرآيند هاي متابوليکي است هنگام گليکوليز، انتقال الکترون و فسفوريلاسيون اکسيداسيون اگر به صورت مزمن يا حاد، بار اضافي را بر سلول تحميل کند O2-. استرس اکسيداتيو را به وجود مي آورد.
اهميت اين مکانيزم ها در ايجاد تخريبات نوروني به خاطر قند بالا و توليد پروتئين هاي جفت نشده، روشن شده است. پروتئين هاي جفت نشده گروهي از ناقلين پروتئيني هستند که در غشاي داخلي ميتوکندري وجود دارند و مسئول نفوذ پروتئين در غشا از طريق کريستا هستند و پروتون ها در فضاي بين غشايي و از طريق گذرگاه انتقال الکترون ها فسفوريلاسيون اکسيداسيون مي شوند فعاليت پروتئين هاي جفت نشده، قابليت غشاي داخلي ميتوکندري را کاهش داده و مي تواند فشار هاي NADH اضافي زنجيره انتقال الکتروني را کاهش دهد.(41)
حالت هاي بيش از حد پروتئين هاي جفت نشده در بعضي نورون ها تاحد قابل توجهي تشکيل ROS و هيپر گليسمي را کاهش داده و از مرگ نورون ها جلوگيري مي کند. O2-. مي تواند فعاليت پروتئين هاي جفت نشده ي ميتوکندري را در سلول هاي ماهيچه اي تعديل کند و اين امر نشان مي دهد که اين عامل مي تواند يک مکانيسم طبيعي براي محافظت در برابر فعاليت اضافي به وجود آمده ي O2-. در ميتوکندري سلول ماهيجه اي شود(38)
استرس اکسيداتيو در ميتوکندري تاحد زيادي تنظيمات انرژي را تغيير داده و حداقل سه مکانيزم را نجات مي دهد.
اولاً: سطوح فيزيولوژيکي NO رقابت معکوس با اکسيژن مولکولي جهت پيوند با سيتوکروم اکسيداز C دارد و باعث جلوگيري معکوس شده و به عنوان يک سويچ تنظيم کننده براي انتقال الکتروني عمل مي کند.
برعکس در صورت حضور O2-.، 28ONOO-. تبديل مي شود که با اکسيژن مولکولي براي پيوند غير قابل برگشت با سيتوکروم اکسيداز C رقابت مي کند. پس ONOO-. تاحد زيادي روي عملکرد ميتوکندري تأثير گذاشته و از سنتز ATP جلوگيري مي کند. ثانياً استرس اکسيداتيو ايجاد شده در ميتوکندري از طريق O2-. و ONOO.- از انتقال پروتئين هاي اساسي به ميتوکندري جلوگيري کرده در عوض در سيتوزول کاهش مي يابد.(41)
ثالثاً آسيب هاي اکسايشي پروتئين هاي غشاي داخلي باعث مي شود که نفوذ پذيري و انتقال مواد در غشاء بيشتر شود که باعث مي شود نفوذ پذيري غشاء داخلي ميتوکندري را افزايش داده و انتشار سيتوکروم C و آپوپتوز را به جلو مي اندازد.
نفوذپذيري غشاء داخلي باعث افت کيفيت ماتريکس، کارايي پايين ميتوکندري و تورم اساسي اين ارگانل مي شود که به موجب آن باعث پارگي غشاي بيروني و انتشار سيتوکروم C مي شود.
اختلال در سيگنال دهي پپتيد C و انسولين، عوامل تعيين کننده اي در پاتوژن هاي اختلالات ديابتي مي شود که از آن جمله مي توان به DN اشاره کرد(40)

شکل2-مسيرهايي چند گانه توليد ROSکه در نتيجه گلوکز بالا منجر به استرس اکسيداتيو مي شوند

2-10-1 درمان نوروپاتي با يک بازدارنده :
:PKC فعاليت NF-KB و تشکيل بعدي ROS و فعاليت سلولي را کاهش داده که اين بررسي در موش هاي مبتلابه ديابت روش درماني محسوب مي شود که با DAG ترکيب شده و از فعاليت PKC با بازدارندگي پتانسيل NOS جلوگيري کرده و کمبود هاي NCV29 را کاهش و ترشحات دروني نورون را افزايش مي دهد. ناکامورا و همکارانش، تأثير ديابت را در عصب سياتيک موش بررسي کرده که کاهشي را در NCV حرکتي ايجاد ميکند و NBF30 داخل نوروني بعد از استفاده از بازدارنده PKC تصحيح مي شود(43). کامرون و همکارانش نشان دادند که درمان موش هاي ديابتي بادوز پايين بازدارنده PKC، NCV حرکتي را بهبود بخشيده و NBF کاهش يافته را تصحيح مي کنند(42) بنابراين بازدارنده PKC روي انتقال عصبي تأثير مثبت داشته که بيشتر به خاطر بهبود جريان خوني عصبي است تا بهبود در کمبود هاي Na+/K+-ATPase عصبي(42)
3-10-1 درمان نوروپاتي با يک بازدارنده آلدوز ردوکتاز(ARI ):
جريان گلوکز را از طريق مسير پليول کاهش داده واز تراکم سوربيتول وفروکتوز جلوگيري مي کند(ARI ) مشکلات اوليه در اعصاب محيطي را حل کرده که به خاطر کاهش ايجاد شده در استرس اکسيداتيو مي باشد اين ماده، NCV رادر عصب سياتيک بهبود بخشيده وجريان خوني عصبي وتراکم سوربيتول را اصلاح مي کند(44)
4-10-1 درمان نوروپاتي با ويتامين E:
بررسي ها نشان داده اند که: ?- توکوفرول اثر حفاظتي در برابر کارکرد بد عصبي ماهيچه اي دارد همچنين قادر است علائم نوروپاتي را کاهش داده و NCV را بهبود بخشد( 45)
پروستاگلاندين (PGE3I2) پروستانوئيد هاي مشتق شده سيلکواکسيژناز Cox هستند. اسيد آراچيدونيک که يک پلي اسيد چرب اشباع نشده با زنجير بلند است پيش ماده اين مولکول ها بوده و ويتامين E نقش مهمي در دسترس پذيري اسيد آراچيدونيک ايفا مي کند که اين کار از طريق تنظيم فعاليت فسفوليپاز سيتوزولي A2 (CPLA2) انجام مي شود.(46) در حقيقت وو نشان داد که ويتامين E توليد PGI2و PGE2 را در سيستم آزمايشگاهي افزايش داده و اين کار را از طريق افزايش فعاليت CPLA2 انجام مي دهد(46). فشار اکسايشي نقش مهمي در تنظيم CPLA2 ايفا مي کند. اگر فشار اکسايشي افزايش يابد در نتيجه ?- توکوفرول بايد فعاليت خود را کاهش دهد. اگر فعالسازي PLA2 وابسته به PKC و 31CAMP باشد در نتيجه بازداشتن اين آنزيم هاي فسفريلات شده ممکن است فعاليت ايزوفرم هاي PLA2 در طول آسيب سلولي تغيير کند و نقش آنتي اکسيداني ?- توکوفرول در مسير سيگنال دهي توضيح داده مي شود. (47 (
1-11 نوروپاتي مرکزي:
1-11-1 تاثير ديابت بر مغز:
يک مشخصه تکاملي در پستانداران وجود سلول هاي ايجاد کننده ي بافت عصبي در شکنج دندانه دار است.
تکثير نوروني در بخش هيپوکمپي تأثير قابل توجهي در فرايند يادگيري دارد هيپوکمپ بسيار در معرض هيپر گليسمي و مقاومت انسوليني مي باشد.
STZ و القاي ديابت نوع1 مي تواند روي متابوليسم کلي بدن و فعاليت مغزي هم تأثير بگذارد.
کشف سلول هاي ايجاد کننده بافت عصبي احتمالات جديد را براي ترسيم مغز بعد از آسيب ديدگي ايجاد کرد. مناطق حاوي سلول هاي ايجاد کننده بافت عصبي که نورون ها را باسرعت زياد در بخش شکنج دندانه دار توليد مي کنند مي توانند تأثير بسزايي در حافظه و يادگيري داشته باشند(.48و49)
در مدل هاي حيواني ديابتي القاء شده با STZ انعطاف پذيري سيناپسي نوروني کاهش يافته و فعاليت هاي يادگيري و رفتاري را تحت تأثير قرار مي دهد.
STZ طبق تحقيقات جديد نشان داده شده است که روي سلول هاي بالغ ايجاد کننده بافت عصبي تأثير گذاشته و از طريق کاهش ميزان تکثير سلولي در 32DG (شکنج دندانه دار) بر يادگيري مؤثر مي باشد(50)
انسولين مشابه IGF1 (فاکتور رشد شبه انسوليني)، تأثير زيادي روي رشد نوروني و تکثير آن در طول دوره رشد مغز در دوران جنيني و بعد از آن دارد. اين عامل تکثير نوروني را افزايش داده و باعث تمايز نوروني مي شود.(51)
انسولين هم از طريق سيستم هاي ناقل در مغز عبور کرده و تأثير قابل توجهي در شناخت دارد. سيستم سيگنال دهي ناقص انسولين ممکن است با اختلالات تخريب گر نوروني همراه باشد. کاربرد هاي انسولين نشان مي دهد که اين ماده به عملکرد حافظه هيپوکمپي و بهبود آن کمک مي کند(52).
تأثيرات ديابت در مغز به صورت ترکيبي از 1- کاهش در تکثير نوروني 2- بلوغ و تمايز نوروني کاهش يافته همچنين کاهش در ميزان بقاء که باعث کاهش خالص در توليد نوروني شده و توليد استطاله هاي نوروني نيز کاهش مي يابد. هيپوکامپ که ساختار اصلي دستگاه ليمبيک است نسبت به استرس اکسيداتيو ناشي از ديابت بسيار حساس بوده و تا حد زيادي از گيرنده هاي گلوکوکورتيکوئيد تشکيل شده است.(53)
در ديابت ناهماهنگي هاي ناشي از ترشح گلوکوکورتيکوئيد اين بخش را تحت تأثير قرار داده است.(53).
فرايند بلوغ محدود به منطقه Sub Ventricular (زير شکمي) و منطقه زير بخش دندانه دار از شکنج دندانه دار است. نمونه هاي اوليه در تکثير SGZ33 (Sub Granular Zone) به لايه ي سلولي گرانولي GCL34 (Granular Cell Layer) منتقل شده و به سلول هاي گرانولي بالغ تبديل مي شوند توليد نورون هاي جديد با فرايند حافظه و يادگيري مرتبط است(54)
نورون هاي جديد اتصالات موجود بين بخش شکنج دندانه دار مغز و زير مجموعه هاي منطقه CA335 را بهينه سازي کنند کل فعاليت هيپوکامپي تحت تأثير قرار مي گيرد(55)
حافظه و يادگيري مکانيسم اصلي براي سيستم هاي جانوري محسوب مي شود زيرا اين فعاليت هاي مغزي به حيوان اين امکان را ميدهد تا از اطلاعات محيط استفاده کرده و احتمال بقاي خود را افزايش دهد و به حيوان اجازه مي دهد تا واکنش هاي رفتاري مناسبي را با تغييرات در محيط ايجاد کنند(56)
مشکلات شناختي در ديابت تا حدي به تأثيرات نوروتوکسيک هيپرگليسمي و تغيير در انتقال نورون و کارکرد هاي نوروني مرتبط مي باشد. در ديابت کاهش محسوس در رشد درخت نوروني مشاهده مي شود.
استرس اکسيداتيو در مناطق مختلف مغز باعث عوارض طولاني مدت، ناهنجاري هاي موفولوژيک و ناتواني هاي مغزي در هيپوکمپ مي شود. راديکال هاي آزاد به افزايش مرگ عصبي از طريق اکسيداسيون پروتئيني آسيب DNA و پروکسيداسيون ليپيدهاي غشايي کمک مي کند. عوامل پاک کننده راديکال هاي آزاد از نورون ها در برابر شرايط تخريب عصبي محافظت مي کنند. در ديابت مقدار پروکسيداسيون ليپيدي در قشر فرونتال و هيپوکمپ افزايش و ميزان گلوتاتيون کاهش مي يابد.
درمان با ويتامينE سطح پروکسيداسيون ليپيدي را کاهش و گلوتاتيون را افزايش مي دهد(57).
نقص هاي موجود در يادگيري موش هاي ديابتي با تغييرات در انعطاف و شکل پذيري هيپو کمپ مرتبط است.
ويتامينE عملکرد سيناپسي هيپو کمپي را بهبود بخشيده و نقص يادگيري به خاطر استرس اکسيداتيو را کاهش مي دهد و با کاهش در استرس اکسيداتيو از تخريب عصبي جلوگيري مي کند.(58)
در ديابتي هاي نوع 1 علاوه بر آتروفي مغزي که نشانگر تغييرات آناتومي عصبي است کاهش در توده جسم خاکستري نيز گزارش شده است.
بررسي ها آتروفي نخاعي و آناليز هاي MRI آتروفي ساختاري را در آميگدال و هيپوکمپ نشان مي دهد(59)
ضعف هاي موجود در سيگنال دهي گيرنده انسولين و آسيب هاي به وجود آمده در عملکرد محور آدرنال هيپوفيزي- هيپوتالاموسي (HPA) به مشکلات نورولوژيکي ديابتي ها کمک مي کند.
بررسي ها ارتباط بين کنترل گليسميک، بدکارکردن محور HPA و عملکرد شناختي در بيماران ديابتي نوع 2 را نشان مي دهد.(60)
تغييرات نوروفيزيولوژيکي و نوروآندوکرينولوژيکي وافزايش هورمونهاي هيپوتالاموس مي تواند به کمبود هاي شناختي در ديابتي هاکمک کند.
ديابت سرعت پير شدن مغز را بيشتر مي کند و در آن ريسک بيماري هاي آلزايمر، افسردگي و جنون افزايش مي يابد.وباعث تغييرات در آناتومي مغز وتغييرات شيميايي مغز ومشکلات انعطاف پذيري سيناپسي نوروني مي شود که طي آن حجم هيپوکمپ کاهش يافته(61) و علاوه بر بدکاري محور. HPA وهيپرکورتيزولميا وافزايش در ميزان لپتين پلاسما باعث افزايش سطح سيتوکين هاي پيش التهابي نيز مي شود .(60)
در ديابتي ها STZ به سرعت در ناحيه 1CA3 هيپوکمپ خود تغيير مدل دندريتي را نشان مي دهد کنترل قند خون باعث توزيع مجدد پروتئين هاي سيناپسي شده که مي تواند باعث انتقال نوروني و انعطاف پذيري آن شود.
انسولين عملکرد شناختي را در انسان و حيوان بهبود مي بخشد هنگامي که انسولين پلاسما افزايش مي يابد موقعيت ناقل گلوکزي حساس به انسولين 36GIVT4 در غشاي پلاسماي هيپوکمپ موش را تحريک مي کند
اين داده ها، فرضيه فعاليت سيگنال دهي گيرنده انسولين را پشتيباني کرده و عملکرد شناختي- رفتاري را بهبود مي بخشد(62).
افراد ديابتي 2-4 بار بيشتر از

پایان نامه
Previous Entries پایان نامه ارشد با موضوع بازدارنده ها Next Entries پایان نامه ارشد با موضوع پردازش اطلاعات، سرعت پردازش، احساس درد