پایان نامه ارشد با موضوع بربرين، سلولهاي، فعاليت، سلولي

دانلود پایان نامه ارشد

انتقال مواد از روده ها را در انسان به تاخير مي اندازد (140)
تحقيقات در محيطهاي طبيعي نشان مي دهد بربرين اتصال باکتريها به سطح اپي تليال و موکوسي را مهار مي کند که اين اولين گام در جريان عفونتها مي باشد . اين امر ممکن است نتيجه تاثير مهاري بربرين در شکل گيري ساختاري شرابه دار در سطح باکتري هاي تيمار شده باشد (141)
مطالعه ديگري نشان دهنده ي فعاليت بربرين در مقابل E-Hisrolyrica مي باشد که آن را به عنوان يک عامل سودمند در مقابل ناهنجاري هاي صفراوي معرفي کند (142).

1-18-2 کاربردهاي درماني بالقوه:
فعاليت ضد سرطاني از لحاظ خاصيت ضد سرطاني ، اثر کشنده بربرين بر سلولهاي سرطاني بدخيم نازوفارينگيال NPC/HK1 47مورد بررسي قرار گرفته است . در اين آزمايش خاصيت سيتوتوکسيک بربرين بر رده سلولي از طريق سنجش حذف تريپان بلو اندازه گيري شده است
به طور شگفت آوري بربرين در غلظت با يک روش وابسته به دوزسبب مرگ سلولي مي شود . تيمار با بربرين با دوز به مدت 5 ساعت سبب ايجاد LD50 48(دوزکشنده) يا در واقع از بين رفتن نيمي از جمعيت مورد مطالعه خواهد شد
وضعيت تخريب DNA و بازسازي آن بعد از تيمار با بربرين نيز ارزيابي شده است . استفاده از بربرين به مقدار بيش از سبب آسيب هاي جبران ناپذير سلولي مي شود آنچنانکه بوسيله افزايش ظرفيت دم DNA ايجاد مي گردد ، مي شود . هرچند بازسازي تخريب DNA در اين رده سلولي در حضور H2O2 به مدت h5/1 رخ مي دهد نشان داده شده بربرين در روند مهار باز سازي DNA شرکت مي کند که سرانجام سبب مرگ سلولي مي شود
مطالعه توانايي زنده ماندن سلول در محيط طبيعي بيان مي کند که بربرين مهار با واسطه AS2o349را در رشد سلولهاي گليوما50 پس از 24 ساعت انکوباسيون بهبود مي بخشد(143)
کاهش ميانجيگري AS2o3 در تحرک و تخريب سلولهاي گليوما توسط مهار همزمان با بربرين افزايش مي يابد.
بعلاوه گزارش شده است که ايزوفرمهاي PKC51 مورفولوژي ميتواسکلتون اکتين را به خوبي فعاليت متالوپروتئازهايي که نقشي کليدي در مهاجرت سلولهاي سرطاني دارند قرار مي دهند.
در اينجا همچنين تيمار سلولهاي گليوما با AS2o3 به طور مشخصي فعاليت را کاهش مي دهد که منجر به بازسازي سيتواسکلتون اکتين و بلوکه شدن مسير سيگنالينگ واسطه PKC مي شود.
نتايج جالب اند چنانکه آنها پتانسيل کاربردي بربرين به عنوان يک عامل شيمي درماني جديد دردرمان سرطانهاي بدخيم را نشان مي دهند.
يک مطالعه ديگر توانايي بربرين در مهار تکثير سلولهاي سرطاني پروستات انسان در محيط طبيعي را نشان مي دهد در اين مطالعه سلولهاي سرطاني پروستات حساس به آندروژن LNCaP و غير حساس به آندروژن Du145 بوسيله بربرين با دوز mmol/l 100-10و روش وابسته به زمان h 72-24 تيمار مي شوند.
دارو اثر مهاري بر تکثير سلولها نشان داده و سبب مرگ سلولي در هر دوره مي شود . مهار تکثير ممکن است منجر به ايجاد همزماني توقف فاز G1 مهار بيان سايکلين E,D2,D1 و پروتئين کينازهاي 2و4و6 وابسته به سايکلين cdk 52 شود . اين دارو همچنين سبب تحريک باند شدن مهار کننده cdk با cdk افزايش پروتئين هاي مهار کننده cdk Cip1/P21,Kip1/P27 شود . همچنين سبب بالا رفتن نسبت پروتئينهاي Bax-bcl-2 مي شود پتانسيل غشايي ميتوکندري را مي شکند و کاسپاز – 9 کاسپاز – 3 و پلي ADP-ribose پليمر از را فعال مي کند که همه اين موارد با هم به طور بارزي آپوپتوز در سلولهاي LNCaP , Du145 را افزايش مي دهند.
نتيجه مي گيريم که بربرين سبب ايجاد آپوپتوز در سلولهاي سرطاني پروستات انسان مي شود . با اين واسطه که در ابتدا سبب توقف سلول در فاز G1 وابسته به کاسپاز مي شود.
تيمار با بربرين در سلولهاي اپي تليال غير توموري پروستات انسان PWR-1E در شرايط يکسان با آنچه پيشتر ذکر شد هيچگونه تاثيري بر توانايي زيست آنها نداشت(144) . اثر مهاري بربرين بر تکثير و توليد مثل ميکروارگانيسم ها و ويروسهاي تومورزاي مهم به وسيله نسخه برداري مهار آنزيمي و تداخل عمل با هر دوي DNA,RNA به خوبي نشان داده شده است. (145)
توانايي دارو در جلوگيري از رشد و انتشار تومورها برطرف کردن مقاومت هاي دارويي در هر دو محيط طبيعي و آزمايشگاهي به روش پتانسيل آن را در شيمي درماني تومورها نشان مي دهد
مراحل فعاليت ضد سرطاني بربرين بطورکلي در موارد ذيل خلاصه مي شود:

1. مهار ميکروارگانيسم هاي تومورزا
2. تنظيم انکوزون و بيان ژن مرتبط با کارسيوژنزيس
3. تداخل عمل با DNA,RNA
4. مهار آنزيم هاي سرطان زا
5. 4-1- مهار N- استيل ترانسفراز
6. 4-2- مهار سيکلواکسيژناز – 2
7. 4-3- مهار تلومراز
8. 4-4- مهار توپو ايزومراز

1-19-2 جلوگيري از تکثير سلولي تومور
1. ايجاد آپوپتز
2. جابجايي بيان ژن‌هاي ايجاد کننده آپوپتوز و ضد آپوپتوز
3. ايجاد ROS در سلولهاي سرطاني
4. اثر بر پتانسيل تراغشايي ميتوکندري آزاد سازي سيتوکروم c و فعاليتهاي کاسپاز
5. اثر بر فعاليت NF-kB 53
6. اثر بر متاستاز تومور(146)
بربرين از طريق ايجاد تخريب DNA سبب توقف سلولي و آپوپتوز وابسته به P53 در سلولهاي استئوسارکوم انسان مي شود.
در طي مطالعات مشخص شده است که بربرين مي تواند با يک روش وابسته به دوز زمان و P53 سبب توقف سلولي و آپوپتوز در سلولهاي استئوسارکوم مي گردد .در اينجا چهار مشاهده کليدي وجود دارد.
اول: القا توقف در G1 و يا G2/M به غلظت دارو بستگي دارد . در حاليکه بربرين با دوز پايين فقط سبب القا توقف G1 مي شود . همچنين بربرين سبب القا توقف G2/M مي گردد اگرغلظت آن تا mg/kg 50 افزايش يابد.
دوم: القا توقف G1 به عملکرد P53 بستگي دارد در حاليکه در خصوص G2/M اينطور نيست.
سوم: بربرين به ميزان کمي آپوپتز را افزايش مي دهد که به هر دو شکل وابسته به P53 و غير وابسته به P53 مي باشد.
چهارم: بربرين مي تواند به عنوان يک عامل موثر از بين برنده ژنوم Genotoxicant عمل نموده که اين اثر را از طريق القا فوق العاده در جمع آوري قطعات DNA دو رشته اي و تشکيل هستک انجام مي دهد.
مشاهدات ما نشان مي دهد يک آبشار کوچک توسط بربرين شروع مي شود که سبب ايجاد تخريب DNA فعال شدن P53 و پاسخ هاي سلولي تنظيم شده توسط P53 مي شود. همان طور که اثر مهار کننده توموربربرين در نوشته هاي قبلي به خوبي مورد استناد قرار گرفته در اين مطالعه ما اطلاعاتي مکانيسمي در خصوص اينکه چگونه بربرين سبب آغاز توقف سلولي و آپوپتوز مي شود فراهم کرده ايم. (147)
اين مسئله باقي مي‌ماند که چگونه بربرين سبب تخريب DNA مي شود . برخي مطالعات پيشنهاد مي کنند که بربرين ممکن است از دو طريق سبب تخريب DNA شد . يا مستقيما با DNA باند شده و داخل آن مي شود0 (148) و يا به طور غيرمستقيم از طريق تداخل عمل با توپرايزومراز از I,II عمل مي کند (149) يک مطالعه بر اساس ساکارومايسز سرويزيه نشان داد که بربرين هيچ گونه اثر سمي بر سلولهايي که تقسيم نمي شوند ندارد . هر چند اين ماده به طورمشخصي سبب اثرات سيتوتوکسيک و سرکوب کننده رشد و تکثير سلولي بر سلولهاي در حال تقسيم دارد (149.)
به طور بسيار مهم بربرين براي مخمر جهش يافته که در rad52-1 دچار نقص شده اند بسيار سمي است.
پيشنهاد مي شود که بازسازي نوترکيبي هومولوگها براي بازسازي تخريب DNA ناشي از بربرين مورد نياز است.
اين يافته ها با مطالعات ديگري پيوستگي دارد که بر روي سلولهاي تومور مغز رت انجام شده است که نشان مي دهد بربرين با دوز mg/kg 150 قادر است سبب تبديل نسبت کروماتيدهاي خواهري شود که اين امر سبب بازسازي هومولوگ هاي نوترکيب با چندين تاخوردگي مي شود(150) . اين نتايج پيشنهاد مي کند که بربرين داراي فعاليت ايجاد کننده نوترکيبي است
در ومقابل کورالين يک مشتق نزديک از بربرين هيچگونه فعاليت جهش زاي قابل درکي در هنگام سنجش با Ames Test نشان نداد که در واقع يک تست منعکس کننده جانشين سازي يا تبديل بازهاست.
فعاليت ايجاد کننده نوترکيبي بربرين يادآور کامپتوتسين يک سم توپرو ايزومراز I موثر مي باشد(151) .کامپتوتسين نشان داده که يک القا کننده نوترکيبي بسيار موثر است
کامپتوتسين بوسيله تثبيت کردن قطعات تک رشته اي در خلال کمپلکس تسهيم و توپوايزومراز I محل انشعابات نسخه برداري DNA را روي هم قرار داده قطعات دو رشته اي ايجاد مي کند شبيه قطعات دو رشته اي که با هومولوگ هاي نوترکيب ساخته مي شوند .
مطالعات بيشتري نياز است تا فعاليت ايجاد کننده نوترکيبي و جهش زاي بربرين را مورد ارزيابي قرار دهد.
علاوه بر توقف سلولي وابسته به P53 در مرحله G1 بربرين همچنين مي تواند سبب توقف غيروابسته به P53 در G2/M شود . گزارش شده است که توقف G2/M در ساير رده هاي سلولي در پاسخ به بربرين و درمانهاي ديگر ايجاد شده است.(152)
تنظيم پايين سايکلين B1 و تنظيم بالاي WEEL نشان داده شده که با توقف G2/M ايجاد شده توسط بربرين در سلولهاي لوسمي ارتباط دارد(153) . در حاليکه مطالعات اخير نشان مي دهند که P27 هيچ نقش موثري در نقطه توقف G2 ندارد (154) اما هيچ ارتباطي بين توقف G2/M و P27 نيافتيم بنابراين پاسخ پروتئين ها براي توقف G2/M ايجاد شده توسط بربرين در سلولهاي استنوسارکوم هنوز روشن نشده است.
يافته هاي ما که بربرين به طور بارزي سبب تخريب DNA در سلول هاي کشت شده مي شود نگراني در خصوص سلامت آن در حين استفاده را بالا مي برد.
اين واقعيت که سلولهاي استئوبلاست نرمال در برابر بربرين بسيار مقاوم تر از سلولهاي استئوسارکوم هستند تا حدودي نشان دهنده اين است که بربرين احتمالا براي سلول هاي سالم در محيط آزمايشگاهي سمي نيست.
با وجود اين بخاطر استفاده دارويي متداول و رايج آن يک ارزيابي دقيق از خاصيت ژنوتوکسيت آن در محيط آزمايشگاه توصيه مي شود.(146)

2-18-2 فعاليت ضد افسردگي:
اخيرا برخي از اصطلاحات پژوهشي اعصاب و روان اثرات بربرين بر CNS 54را مورد بررسي قرار داده است . اين مطالعات به طور شگفت آوري فعاليت ضد افسردگي بربرين را اثبات مي کند(155) .دريافت شده است که اين دارو بر مسير سيگنالينگ -L آرژنين NO-55 و cGMP56 اثر مي گذارد که اين اثر ضد افسردگي بوسيله تست شناي اجباري FST 57و تست توقف دم TST 58 مسلم شده است (156)
کل دوره بي تحرکي در طي 6 دقيقه تست ثبت شده است . بربرين mg/kg,ip 20-5 در هر دوتست کاهش در عدم تحرک را باعث مي شود . هرگاه بربرين mg/kg,ip 5 همراه داروهاي ضد افسردگي ديگري همچون ميانسرين mg/kg,ip 33 و يا ترادوزون mg/kg,ip 2 تجويز شود اثر هر دو داروي ضد افسردگي را در تست FST بهبود مي بخشد اما تاثيرات آنها را کاهش نمي دهد.
بربرين mg/kg,ip 5 مقدار نوراپي نفرين ، سروتونين و دوپامين را در تمام بخشهاي مغز موشها افزايش مي دهد که اين موضوع از طريق متدهاي آناليز عصبي شيميايي (نوروشيميايي) آشکار شده است.
تا کنون در مطالعه ديگري نيز اثر بربرين در TST,FST در موشها به اثبات رسيده است(157) . در اين مطالعه بربرين در ترکيب با يکسري از ضد افسردگي هاي نامنظم با مکانيسم هاي عمل مختلف بکار گيري شده نظير دسي پرامين (مهار کننده باز جذب نور آدرنالين از فضاي سيناپسي) ، سرتونين (مهار کننده ht-5 ، ماپروتيلين (مهار کننده باز جذب انتخابي NA59 فلوکسيتين (مهار کننده باز جذب انتخابي ht-5 و موکلوبمايد (مهار کننده مونوآمين اکسيداز {MAO} A
مقدار اين مواد نوروشيميايي در جسم مخطط هيپوکمپ و کورتکس جلويي موش اندازه گيري شده است . نتايج مشخص کرده است که بربرين mg/kg,ip 20و10 به طور مشخص زمان بي تحرکي در TST,FST را کاهش مي دهد . بعلاوه بربرين mg/kg 20 مقدار NA,5-HT را در هيپوکمپ و کورتکس پيشين افزايش مي دهد . نتايج تحقيقات اين موضوع که بربرين فعاليت ضد افسردگي اعمال مي کند را تاييد مي کند
مکانيسم عمل ضد افسردگي بربرين ممکن است با افزايش مقدار NA,5-HT در هيپوکمپ و کورتکس پيشين ارتباط داشته باشد

3-18-2 فعاليت مربوط به قلب و رگ‌ها:
فعاليت ضد افزايش چربي خون :
اثرات متابوليک بربرين در سالهاي اخير به طور وسيعي مورد بررسي قرارا گرفته است .

پایان نامه
Previous Entries پایان نامه ارشد با موضوع مقابله با استرس Next Entries پایان نامه ارشد با موضوع گروه کنترل، بهبود عملکرد، تحت درمان