پایان نامه ارشد با موضوع بازدارنده ها

دانلود پایان نامه ارشد

ماهيچه ي معده و روده نمي تواند به طور طبيعي عمل کند و بدين ترتيب حرکت غذا کند شده يا به طور کلي متوقف مي شود . ديابت مي تواند به عصب واگ صدمه برساند . در صورتي که قند خون براي دوره اي طولاني بالا باشد افزايش قند خون سبب تغييرات شيميايي در عصب و ايجاد صدماتي در عروق تغذيه کننده اعصاب مي شود (25)

2-8-1 مسيرهاي نوروپاتي ديابتي :
ديابت تأثيرات فزاينده اي روي سيستم عصبي دارد که اين سيستم شامل اعصاب مرکزي و محيطي است. ديابت باعث تخريب تدريجي اعصاب حسي مي شود. اگر چه اعصاب حرکتي نيز مورد صدمه قرار مي گيرند تقريباً 50% افراد ديابتي درجه اي از نوروپاتي دارند که در نهايت اين عامل باعث قطع عضو فرد مي شود. در نوروپاتي محيطي به خاطر آسيب سلولي خطر به سلول هاي داخلي توسعه يافته و روي جريان خون عصبي و خود نورون ها تأثير گذار بوده و در نهايت پاسخ به محرک ها را تحت تأثير قرار ميدهد. نورون ها به تدريج تحت تأثير استرس اکسيداتيو قرار گرفته و به تدريج آپوپتوز را تجربه مي کنند. نتايج نشان مي دهد که قابليت ادامه ي زندگي سلول هاي نوروبلاست تاحد زيادي تحت شرايط گلوکز بالا کاهش مي يابد. درمان با آنتي اکسيدان ها در موش هاي مبتلا به ديابت باعث بهبود سرعت انتقال پيام هاي عصبي مي شود.(26)
ديابت نوعي بيماري است که با افزايش گلوکز خون همراه است. در ديابت نوع 1 نبودن انسولين است که به علت تخريب سلول هايB پانکراس به وجود مي آيد. يا ديابت نوع 2 که در بافت هاي هدف مثل چربي يا ماهيچه کاهش حساسيت به انسولين به وجود مي آيد. ديابت نوع 1 با نشانه هايي در کودکي و اوايل بزرگسالي بروز مي کند اما ديابت نوع 2 اساساً بيماري است که با افزايش سن فاکتور خطرش هم افزايش مي يابد و ريسک بيماري هاي مربوط به افزايش سن تا حد زيادي بيشتر خواهد شد که از نمونه هاي آن مي توان به آلزايمر اشاره کرد(27)
در ديابت گونه هاي اکسيژن واکنشي (ROS) به چند دليل افزايش مي يابد.
اولاً: افزايش گلوکز بين سلولي تشکيل راديکال سوپراکسيد را در ميتوکندري در زنجيره انتقال الکترون افزايش ميدهد.
اين راديکال به ميزان نسبتاً کمتري در شرايط فيزيولوژيکي نرمال توليد مي شود.
افزايش در گلوکز بين سلولي منجر به شيوع الکترون دهنده هايي مي شود که در سيکل کربس به وجود مي آيد تا پتانسيل غشايي داخلي ميتوکندري را تحريک کند. شرايطي که به کارکرد هاي نامناسب ميتوکندري و افزايش ROS مرتبط است(25)
ROS از طريق فعاليت محصولات نهايي گليکاتيون پيشرفته (AGE16)تشکيل مي شود.
اين موضوع در مورد NF-KB و فعاليت 17NADPH اکسيداز نيز صدق مي کند.
ROS توانايي بسياري از سلول ها را براي خنثي سازي راديکال ها از بين مي برد.
در اثر گلوکز بالا دفاع آنتي اکسيداني در بدن به وجود مي آيد که شامل افزايش مسير هاي پليول که طي آن دوکتاز آلدوز، گلوکز را در سوربيتول موجود در NADPH کاهش مي دهد. که معمولاً براي ايحاد مجدد 2GSH (گلوتاتيون)از 18GSSG استفاده مي شود(28)
آسيب هاي به وجود آمده از ROS و مشکلات آنتي اکسيداني سلول ها در چندين بافت بروز مي کند که اين بافت ها شامل کليه، چشم، و سيستم عصبي است که به موجب آن نتايج نهايي اغلب بيماري هاي مزمن کليوي، کوري، و قطع اعضاي بدن مي شود.
در ديابت قند خون بالا باعث افزايش فعاليت ردوکتاز آلدوز شده، باعث افزايش محصول نهايي گليکاسيون پيشرفته (AGE) تغيير پروتئين کيناز C، توليد بيش از حد سوپراکسيد در ميتوکندري و عدم فعاليت پروستانوئيد ها مي شود که همه اين مسير ها در توليد استرس اکسيداتيو بصورت مشترک عمل مي کنند شکل3 (29)
اين عوامل باعث ايجاد مشکلاتي در جريان خون و انتقال پيام هاي عصبي شده و به پيشرفت نوروپاتي ديابتي کمک کند فشار اکسايشي به عدم تعادل جدي بين توليد راديکال هاي آزاد و مکانيسم هاي دفاع آنتي اکسيداني اشاره دارد.(30)
تنوع مولکول هاي واکنشي را مي توان در موارد زير خلاصه کرد. از جمله گونه هاي اکسيژن واکنشي (ROS) گونه هاي نيتروژن واکنشي (RNS19) و نمونه هاي کلرين واکنشي (RGS) همچنين سوپراکسيد (O2) و راديکال هيدروکسيل (OH-)، راديکال پروکسيل (ROO-) در گروه ROS و اکسيدنيتريک در گروه RNS مي باشد.جدول1
واکنش هاي راديکال آزاد براي مکانيزم هاي دفاعي ميزبان ضروريست که توسط نوتروفيل، ماکروفاژ و سلول هاي ديگر سيستم ايمني مورد استفاده قرار مي گيرد. اما توليد بيش از حد راديکال هاي آزاد ممکن است باعث آسيب هاي بافتي و مرگ سلولي شود(31)
مسير پليول در نوروپاتي ديابت
AR نقش کليدي در فشار اکسايشي در اعصاب داشته و به توليد سوپر اکسيد در بافت ها کمک مي کندشکل2(32)
يکي از تأثيرات مسير AR شامل تنظيم کنندگي اسمزي تراکم سوربيتول دهيدروژناز مي باشد (SDH20) موش مبتلا به ديابت تاحد زيادي داراي پيشرفت شديد در غلظت AR و ناهنجاري ساختاري و کاربردي را در اعصاب نشان مي دهد. بررسي با کُند کننده هاومهار کننده هاي دياستازآلدوز (ARI)21 در DN22 (Diabetes Neuropathy) تجربي نشان مي دهد که از مشکلات قلبي- عروقي در ديابت جلوگيري کرده يا آن را تعديل مي نمايد و صدمات فيبر عصبي و ضايعات مربوط را بهبود مي بخشد.واز مشکلات مختلف در NCV جلوگيري کرده يا انرا تعديل مي کند(33)
بخش ديگر نشان دهنده ي تأثيرات مسير AR23 روي NADH/NAD همچنين NADPH/NADP است که با هيدروژن زدايي سوربيتول (SDH) و AR سروکار دارند(34)
اختلالات به وجود آمده از تغييرات در جفت هاي کوفاکتور نوکلئوتيد آدنين و گليکاسيون غير آنزيمي ايجاد مي شود که باعث توليد فروکتوز مي شود. جريان گلوکوز از طريق AR و SDH،NADP/NADPH را اکسيد کرده و حفت NADH/NAD را کاهش مي دهد که به موجب آن واکنش مرتبط با نوکلئوتيد آدنين مختل شده که فعاليت هاي آن نزديک به تعادل اکسايش کاهش شده و اکسيداسيون جفت NADPH/NADP با کمبود NADPH به وجود مي آيد که به کاهش GSH به وجود آمده به خاطرديابت کمک مي کند که آن کوفاکتوري است که از طريق AR، ردوکتاز GSH و NOS24 مشترک بوده و فشار اکسايشي در اعصاب را افزايش مي دهدوجريان خون در زخمها والتهابات را کاهش مي دهد (35)بنابراين عدم تعادل اکسيداسيون-احيائD NA تعديل شده ي SDH به مکانيسم اصلي کمک مي کندکه مسئول عوارض ديابتي در مسير هاي پليول مي باشد (33)
1-9 فشار اکسايشي وسندروم متابوليکي:
عدم مقاومت گلوکز IGT25 با افزايش ريسک DN مرتبط بوده و نيز با ميزان پيشروي آن ارتباط دارد.
تغيير در متابوليسم عصبي از قبيل کمبود NADPH ميانجي گر AR و گلوتاتيون بعدي (GSH) و سنتز اکسيدنيتريک (NOS) تأثير مستقيمي روي توانايي اعصاب براي پاکسازي راديکال هاي آزاد و توليد اکسيد نيتريک دارد که نه تنها با افزايش قند خون اتفاق مي افتد. بلکه هنگامي که مقدار گلوکز خون به سطح IGT (Impaired Glucose Tolerance) برسد خود را نشان مي دهدبسياري از بيماران مبتلا به RoS, IGT ميتواند به نورو ها صدمه وارد کند حتي در نبود AGEيا فعال سازي مسير پليول وداراي نوروپاتي دردناک هستند(36)پروکسيد هيدروژن سيگنال دهي انسوليني را ضعيف کرده و از انتقال گلوکز جلوگيري مي کند.(35)
به علاوه فاکتور توموري آلفا که يک سيتوکين براي ايجاد مقاومت انسوليني است تاثيرات آنرا از طريق ايجاد پروکسيد هيدروژن تعديل ميکند وخود انسولين توليد آن را در سلول هاي چاق افزايش ميدهد (36)
1-9-1 فشار نيتراسيون و ديابت:
افزايش نيتروتيروزين و عدم توانايي سيستم ها دفاع آنتي اکسيداني در بيماران ديابتي به همراه عوارض يا بدون آن اتفاق مي افتد اما پروتئين هاي اکسيد شده در بيماران ديابتي همراه با عوارض بسيار بيشتر از بيماران بدون عوارض است.
بنابراين نيتراسيون NO پروتئين ها ممکن است اهميت کمتري در ايجاد عوارض داشته باشد.
البته نسبت به راديکال هاي آزاد ديگر محصولات نيتراسيون پروتئين ها مي تواند سريعاً از سلول حذف شود.
پروتئين هاي کربونيله شده و پپتيد ها از طريق فشار اکسايشي غير فعال مي شوند.(32)
2-9-1 دفاع آنتي اکسيداني و ديابت:
آنتي اکسيدان هايي از قبيل GSH و ويتامين E، ويتامين C- اسيد ليپوئيک ? (LA) و تائورين، فلاونوئيد ها و آنزيم هاي مختلف (کاتالاز، سوپر اکسيد دسيموتاز (SOD)، پروکسيداز GSH، واسطه هاي متابوليکي)پيش ماده هايي هستند که از بافت هاي بيولوژيکي در مقابل آسيب هاي راديکال هاي آزاد جلوگيري مي کنند و از طريق احياء کننده هاي بيولوژيکي باززايي مي شوند.
1-10 فعاليت, PKC نوروپاتي ديابتي: PKC که از طريق هيپرگليسيما ايجاد مي شود ممکن است واکنش هايي را در سلول انجام مي دهد که به موجب آن اکسيدان ها و محصولات گليکاسيون مي توانند تأثيرات معکوس آن را تعديل کنند. PKC چندين ويژگي ساختاري منحصربه فرد دارد که تنظيمات آن را بر طبق شرايط اکسايش کاهش، تسهيل مي شود. پروکسيدان ها با حوزه تنظيم کننده واکنش ميدهند تا فعاليت PKC را تحريک کنند، اما آنتي اکسيدان ها با حوزه ي کاتاليزوري PKC واکنش داده و از فعاليت آن جلوگيري مي کنند.(37)
نشان داده شده است که PKC نقش مهمي در تعديل توليد (O2-) ايفا مي کند.(38)
همچنين دسترس پذيري NO را کاهش داده و بنابراين به بدکارکردن آندوتليال کمک کرده که شامل فعال سازي مسير COX-2 به وسيله گلوکز بالا مي شود نقش گلوکز زياد روي فعاليت PKC از طريق افزايش بين سلولي سطوح دي اسيل گليسرول (DAG) تعديل شده و مسير DAG-PKC در بسيار موارد مانند انقباض عروق و تنظيم نفوذ پذيري سلول ها کمک مي کنند.(39)
گزارشات نشان داده اند که چرخش کاهش يافته PI (اينوزيتول فسفات) که از طريق افزايش فشار خون به وجود مي آيد در دسترس پذيري DAG را کاهش داده و فعاليت نوروني PKC را کاهش مي دهد. اين عمل فسفوريلاسيون Na+/K+-ATPase را کاهش داده و در عوض باعث کاهش در انتقال اعصاب مي شود استفاده از بازدارنده هاي PKC مي تواند منجر به کاهش مشکلات عصبي مي شود. تأثير PKC از طريق فعاليت روي جريان خون عروقي به وجود مي آيد و بيماري هاي عروقي تأثير مستقيمي روي سلول هاي نوروني خواهد داشت فعاليت PKCباعث مي شود که اتساع عروق کاهش يابد، بنابراين بازداري از PKC مي تواند بدکارکردن اعصاب را بهبود بخشد.(40)

1-10-1 استرس اکسيداتيو و فعال سازي : Cox2 پروستاگلاندين (PG) توسط Cox از اسيد آراچيدونيک به وجود مي آيد .
دو ايزوفرم آنزيمي از طريق ژن هاي متمايز کد کذاري مي شود عبارتند از: Cox1 و Cox2مسير هاي مختلف افزايش فشار خون را با توليد ROS مرتبط مي سازند اين نتايج در فعالسازي NF-KB و همچنين فعالسازي mRNA، COX2 و حالت پروتئيني COX2 ارائه مي شود(38) تنظيمات COX2 ميزان PGG2 را تبديل به 26PGH2 کرده و توليدROS را افزايش مي دهد در مراحل بعد استرس اکسيداتيو به وجود مي ايد COX2منجر به تغيير pG . شده که به موجب آن باعث افزايش انقباض عروق ، افزايش PGF2، TXA2، PGH2 و همچنين کاهش در پروستاسيکلين PGH2 مي شود همچنين از جريان خون عصبي در موشهاي ديابتي جلوگيري مي کند(40)
گلوکز بالا از طريق PKC استرس اکسيداتيو و

پایان نامه
Previous Entries پایان نامه ارشد با موضوع افراد مبتلا، اختلال درد، عوامل خطر، تستوسترون Next Entries پایان نامه ارشد با موضوع نوروني، فعاليت، افزايش، عصبي