منبع پایان نامه ارشد درباره اضافه وزن، دیابت نوع دو، فیزیولوژی، ایالات متحده

دانلود پایان نامه ارشد

ن فعاليت هورمون والد، اما قادر به ايجاد اثرات رفتاري آن، تعريف شده‌اند(8).
تمرين: در تحقيق حاضر تمرين عبارت است از تمرینات جودو ،تمرینات دایره ای مبتنی بر فنون جودو که به تفصیل در فصل سوم در مورد آن توضیح داده شده است.
شاخص توده بدن(BMI):شاخص توده بدن عبارت است از تقسيم وزن(كيلوگرم) بر مجذورقد(متر).
جودوکاران مرد در این تحقیق شامل جودوکارانی می شود که هر کدام بطور متوسط دارای سابقه 3سال عضویت در تیم جودو استان را داشته باشند.

2-1 مقدمه
گليكوژن كبد وعضله در حفظ كار عضلاني و نگهداري غلظت قند خون در محدوده سطوح طبيعي آن در حین تمرینات ورزشی نقش بسزایی دارد (1).در حین و پس از تمرينات ورزشي حفظ هموستاز مواد سوختی مورد نیاز عضلات داراي اهميت ويژه اي براي ورزشكاران مي باشد .مايعي كه در انتقال اين مواد سوختي و هموستاز آن نقش دارد ،خون است که بسيار مورد توجه محققان فيزيولوژي قرار گرفته است . گلبولهاي خوني شامل گلبولهاي سفيد و گلبولهاي قرمز مي باشند كه هر يك به صورت جداگانه اي در حمل مواد سوختي و متابوليتهاي حاصل از مواد سوختي ناشي از تمرينات ورزشي نقش ايفامي كنند(19) .

2-2 چاقی
هم اکنون چاقی و گرسنگی دو مشکل اصلی تغذیه ای است که بشر با آن روبه رو است.حدود 600میلیون نفر از گرسنگی رنج می برند در حالی که 300میلیون نفر از چاقی دچار مشکل شده اند. چاقی عمدتاً مشکل جوامع غربی به شمار می‌رود ولی در چند سال گذشته این معضل به سراسر کشورهای جهان سرایت کرده است. به طوری که در سال 2000 چاقی به آن حد افزایش یافت که سازمان بهداشت جهانی (WHO) آن را به عنوان بزرگترین تهدید کننده سلامتی غربیان معرفی کرد.
چه در میان افراد سیگاری و چه غیر‌سیگاری، مرگ و میر زمانی افزایش می‌یابدکه BMI به بیش از 25 افزایش پیدا کند. چرا که چاقی زمینه بروز بسیاری از بیماری‌ها را فراهم می کند. مهمترین این بیماری‌ها دیابت نوع دو می‌باشد. خطر ابتلا به دیابت نوع دو در فردی باBMI برابر 35 در مقایسه با فردی باBMI برابر 22 حدود 40 تا 90 برابر بیشتر است و در بین زنان چاق بیشتر از مردان چاق می‌باشد. دیابت خطر اختلالات گردش خون و بیماری‌های قلبی عروقی را افزایش داده و علت اصلی کوری در افراد زیر 60 سال می‌باشد. همچنین یک عامل مستقل خطرزا برای بیماری‌های قلبی عروقی و پرفشاری خونی افزایش چربی بدن می‌باشد. برخی انواع سرطاان (بویژه سرطان پستان) به نسبت افزایش چربی بدن افزایش می‌یابد.در انگلستان سالانه 30 هزار مورد مرگ قبل از بلوغ به چاقی نسبت داده می‌شود. از لحاظ مقایسه این تعداد برابر افرادی است که هر سال به علت سرطان ریه می‌میرند (حدود 3300 مورد در سال). در سرتاسر اروپا تعداد موارد مرگ و میر نسبت داده شده به چاقی بیش از 300 هزار مورد در سال برآورد می‌شود که تقریباً برابر است با یک به ازای هر 13 مرگ ثبت شده است (20).
پیامدهای بهداشتی چاقی اثرات بسیار مهم اقتصادی بر کشورها دارد. به عنوان مثال در انگلستان در گزارشی که در سال 2000 اداره بازرسی ملی27 ارائه داد، سالانه 500 میلیون پوند به طور مستقیم صرف مراقبت‌های بهداشتی چاقی می‌شود. در ایالات متحده مجموع هزینه‌های اقتصادی برآورد شده بین سال‌های 1997 تا 1998 بین 6/92 تا 2/99 میلیار دلار برآورد شده بود. اطلاعات دیگری از این دست راجع به جوامع غربی وجود دارد که بیانگر این واقعیت است که چاقی 5 تا 8 درصد کل هزینه مراقبت‌های بهداشتی را به خود اختصاص می‌دهد(21). به نظر می‌رسد چنانچه افراد اقدام به کاهش وزن نمایند اثرات چاقی بر پیامدهای بهداشتی برگشت ‌پذیر و قابل جبران باشد.

2-2-1 تعادل انرژی و چاقی
عدم تعادل دریافت و هزینه انرژی باعث بروزچاقی می‌شود. کل انرژی مورد نیاز بدن را می‌توان به چندین جزء مختلف تقسیم‌بندی کرد. به طور کلی معادله:
ذخایر انرژی + هزینه انرژی= دریافت انرژی از غذا
برقرار می‌باشد. ما انرژی را به صورت چربی ذخیره‌سازی می‌کنیم چرا که هم نسبت به کربوهیدرات متراکم‌تر است و هم برای ذخیره شدن به مقدار زیادی آب احتیاج ندارد.پدیده چاقی دو وجه کاملاً متفاوت دارد: ژنتیک و محیط (شکل 5-2).

شکل 2-5 ارتباط علت و معلولی بین ژنتیک، محیط، فیزیولوژی، رفتار و تعادل انرژی. ژنتیک و عوامل محیطی به طرق متعددی می‌توانند اثرات خود را اعمال کنند. این شکل نشان می‌دهد که رفتار یک مکانیسم جایگزین برای ژنتیک نبوده و آنها سطوح مختلفی از یک پدیده یکسان هستند. عدم تعادل انرژی به عنوان فیدبکی برای فیزیولوژی و محیط عمل کرده و بر هزینه و دریافت انرژی اثر می‌گذارد.

2-2-2 شیوع چاقی
بررسی های متعدد نشان داده که طی 30 تا50 سال گذشته شیوع چاقی در جامعه افزایش پیدا کرده است. به عنوان مثال درسال 1980، فقط 7 درصد جمعیت انگلستان به عنوان چاق طبقه‌بندی می‌شدند در حالیکه در سال 2000 این مقدار به 20 درصد (یعنی حدود 3 برابر) افزایش یافته است. در سال 1980 فقط حدود 20 درصد مردم انگلستان دچار اضافه وزن بودند و در حال حاضر (سال 2000 ) اين آمار به حدود 45 درصد افزايش يافته است. در نتیجه اکثر مردم انگلستان یا چاق و یا دارای اضافه وزن هستند. در مورد ایالات متحده برآوردها حاکی از آن است که در سال 2003 حدود 31 درصد مردم آمریکا چاق (30نظر کلی بر این است که همواره باید هموستاز حفظ شودواین نظریه وقتی قوت گرفت که مشاهده شد عدم تعادل بین هزینه انرژی و دریافت آن بر چاقی و وزن بدن اثر بالقوه دارد. به عنوان مثال یک شکلات معمولی28 حدود 250 کیلوکالری (1MJ) انرژی دارد. حال چنانچه طی 23 سال فردی فقط یک شکلات بیش از انرژی مصرفی روزانه‌اش بخورد در آنصورتKJ1000×365×23 یعنی 8395MJ انرژی اضافی دریافت می‌کند. با توجه به اینکه 1 کیلوگرم چربی حاوی 33MJ انرژی است بنابراین MJ8395 معادل ذخیره حدود 254 کیلوگرم بافت چربی در بدن است. در صورتی که فرد فقط هفته‌ای یک شکلات بیشتر از نیاز روزانه‌اش بخورد در آنصورت 36 کیلوگرم چربی به بدن اضافه خواهد شد. بنابراین مشاهده می‌شود که اندکی عدم تعادل در دریافت و یا مصرف انرژی اثرات بزرگی بر وزن بدن دارد. لذا وزن بدن بایستی به طريقی تنظیم گردد(20). به همين منظورهموستاز انرژي از طريق سيستم عصبي پيچيده‌اي تنظيم مي‌شود كه اثر فراز و نشيب‌هاي كوتاه‌مدت در تعادل انرژي را بر روي توده چربي بدن به حداقل مي‌رساند. اخيراً مولكول‌هاي ميانجي و مسيرهاي تنظيمي غذا خوردن و تنظيم وزن در مغز شناسايي شده‌اند(5).
ولي همانگونه كه گفته شد بنظر مي رسد ژن ها نقش مهمي در پيشبرد چاقي داشته باشند. براي مطالعه اين موضوع در سال‌هاي اخير بسیاری ازجهش‌هاي ژني كه به طور طبيعي منجر به چاقي مي‌شوند شبيه‌سازي شده‌اند. اين جهش‌ها عبارتند از : زرد29 (آگوتي Ay )، چاق30 (ob/ob)، ديابت (db/db)، چربي31، خپل32، ذوكر چاق33 (fa/fa)، كه به ميزان زيادي براي درك مباني بيوشيمي و فيزيولوژيك فنوتيپ‌هاي چاق به كار مي‌روند. (5).

2-2-4 بي اشتهايي و كاشكسي34
همانگونه كه تعادل مثبت انرژي و پراشتهايي باعث افزايش وزن و توده چربي مي شود از طرف ديگر كاهش اشتها و تعادل منفي انرژي هم باعث بروز اختلالاتي مي شود. كاشكسي يكي از اين اختلالات است. كاشكسيحالتي از ضعف و بيحالي همراه با از دست دادن غير‌ارادي وزن در بيماري‌هاي بدخيم، التهابي و يا عفوني است كه سهم عمده‌اي در مرگ‌ و ميرهاي ناشي از اين بيماري‌ها دارد. بي‌اشتهايي فيزيكي از اختلالات همراه با اين قبيل بيماري‌هاست كه خود باعث پيشرفت كاشكسي مي‌شود. البته بايد به خاطر داشت كه الگوي از دست دادن وزن در كاشكسي متفاوت از آن چيزي است كه در اثر محروميت از غذا به وجود مي‌آيد(22).
تقريباً نيمي از بيماران سرطاني سندرم كاشكسي را كه با علائمي چون بي‌اشتهايي و از دست دادن بافت چربي و توده عضلاني مشخص مي‌شود، بروز مي‌دهند. تا كنون مشخص شده است كه 80 درصد بيماران با سرطان مجاري فوقاني معده‌اي – روده‌اي و 60 درصد بيماران با سرطان ريه دچار كاهش وزن قابل توجه مي‌شوند. هرچند علت كاشكسي هنوز شناخته نشده است ولي چندين نظريه در اين خصوص وجود دارد كه بيان مي‌كند سايتوكين‌ها، هورمون‌ها، نروپپتايدها، نروترانسميترها و عوامل مشتق از تومور در آن دخالت دارند(22).
استفاده از تكنيك‌هاي مولكولي و ژنتيكي در مطالعه تنظيم وزن بينش جديدي را راجع به سيستم‌هاي فيزيولوژيكي درگير در اشتها، هزينه انرژي و سيگنال‌هاي متابوليكي به وجود آورده است. مطالعات اخير فرضيه‌اي را مطرح مي‌كنند كه به موجب آن وزن بدن از طريق يك حلقه فيدبكي تنظيم مي‌كند به طوري كه سيگنال‌هايي از محيط اطلاعات تغذيه‌اي را به يك مركز هماهنگ‌كننده در هيپوتالاموس مغز مخابره مي‌كنند و نروپپتايدها مولكول‌هاي مؤثر اصلي در هيپوتالاموس مي‌باشند().
بنابراين اين سيگنال ها و نروپپتايد ها هستند كه باعث بروز پراشتهايي و در نتيجه چاقي از يك سو و ايجاد بي اشتهايي و كاهش وزن از سوي ديگر مي شوند. شناخت اين مسيرها و چگونگي تنظيم آنها اين اميدواري را بوجود مي آورد كه بتوان راهكارهاي موثر و جديدي براي مقابله با اختلالات ناشي از عدم تعادل انرژي بدست آورد(22).

2-2-5 كنترل اشتها و هموستاز انرژي
در بيشتر بزرگسالان ذخاير چربي و وزن بدن عليرغم تغييرات بسيار گسترده مصرف غذاي روزانه و مصرف انرژي به طور چشمگيري ثابت است. براي برقراري تعادل بين انرژي دريافتي و مصرفي يك سيستم فيزيولوژيكي پيچيده شامل سيگنال‌هاي آوران و وابران فعاليت مي‌كند( 23).

سيستميك
عصبي
پپتايدها مونوآمين‌ها
پپتايدها مونوآمين‌ها
آميلين اپي نفرين
BB/GRP/NMB
CCK
انتروستاتين
GLP-1
گلوكاكن
لپتين

ساير مواد:
تمايز آديپوسيت
كورتيزول/ كورتيكوسترون
ميزان متابوليك
تغييرات UCP
BDNF5HT
CART دوپامين
CNTFهيستامين
CRF نوراپي نفرين
گالانين فتي اسيدآميدها
انسولين آنانداميد
MCH
نوروتنسين گلوكوكورتيكوئيدها
NMU
NPY
اوپيوئيدها
اندورفين
دينورفين
اركسين
POMC/AGRP
اوروكورتين
موتيلين

جدول 2-2 تنظيم‌كننده‌هاي مركزي و محيطي وزن بدن.

اين سيستم شامل مسيرهاي چندگانه‌اي است كه در تعامل با هم وزن را كنترل مي‌نمايند. در گردش خون هورمون‌هايي وجود دارند كه به صورت حاد و موقت غذا خوردن را شروع يا خاتمه مي‌دهند و هم هورمون‌هايي هستند كه منعكس كننده چاقي و تعادل انرژي بدن مي‌باشند. اين سيگنال‌‌ها به وسيله اعصاب محيطي و مراكز مغزي از جمله هيپوتالاموس و ساقه مغز يكپارچه مي‌شوند(جدول2-2 ).هنگامي كه سيگنال‌ها يكپارچه شوند، نروپپتايدهاي مركزي را، كه غذا خوردن و هزينه انرژي را تغيير مي‌دهند، تنظيم مي‌كنند( 23)
دريافت غذا شامل چندين رفتار مختلف مثل جستجو براي غذا و تصميم‌گيري است. پيچيدگي رفتار دريافت غذا منعكس كننده تعدد نواحي درگير در مغز است. به عنوان مثال، قشر پيشاني چشمي35 درگير در سيري ويژه حسي36 است در حاليكه آميگدال37 در ارزيابي مزه و طعم غذا دخالت دارد. بنابراين رفتار دريافت غذا را مي‌توان به فازهاي مختلفي از جمله فاز اشتها38، كه شامل جستجو براي غذا است، و فاز مصرف39 كه شامل خوردن واقعي غذا است، تقسيم‌بندي كرد. در كنار اثرات مركزي ذكر شده در بالا، رفتار تغذيه‌اي همچنين تحت تأثير سيستم محيطي، به عنوان مثال علائم حسي و معده‌اي- روده‌اي براي خاتمه غذا خوردن، هم قرار داد(8).
عليرغم درگيري نقاط مختلفي از مغز در رفتار غذا خوردن، هيپوتالاموس به عنوان مركز اصلي غذا خوردن مطرح مي‌باشد. تحقيقات تجربي بر روي هيپوتالاموس «مدل مركز دوگانه»40را براي تنظيم غذا خوردن مطرح كرد كه به موجب آن بخش‌هاي جانبي هيپوتالاموس به عنوان مركز غذا خوردن41 و بخش‌هاي بطني مياني آن به عنوان مركز سيري42 عمل مي‌كنند.
هرچند اين مدل چندين بار مورد سؤال واقع شده است ولي با اين حال هيپوتالاموس هنوز به عنوان مهمترين بخش تنظيم دريافت غذا و هموستاز وزن بدن در مغز مطرح مي‌باشد. هيپوتالاموس شامل چندين هسته مي‌باشد كه در دريافت غذا دخالت دارند شامل هسته‌هاي كماني (ARC)، هسته‌هاي مجاور بطني (PVN)، بخش جانبي هيپوتالاموس (LHA)، هسته‌هاي بطني مياني (VMH) و هسته‌هاي خلفي مياني (DMH). (8).

2-3 هيپوتالاموس:
براي حفظ يك وزن ثابت در يك دوره زماني نسبتاً طولاني همواره بايد توازني بين دريافت غذا و هزينه انرژي برقرار باشد. هيپوتالاموس اولين مركزي است كه حدود 50 سال قبل نقش آن در اين فرآيند شناخته شد. در اوايل دهه 1940نشان داده شد كه تزريق يا تحريك الكتريكي هسته‌هاي ويژه اي در هيپوتالاموس، كه رفتار تغذيه‌اي را تغيير مي‌دهد. در هيپوتالاموس هسته‌هاي بطني مياني (VM)43 به عنوان «مركز سيري»44 و هسته‌هاي جانبي45 هيپوتالاموس (LH) به عنوان «مركز گرسنگي»46 شناخته شده‌اند. هسته‌هاي كماني (ARC) هيپوتالاموس نيز به عنوان محلي كه اين سيگنال‌هاي تنظيمي اشتها را يكپارچه مي‌كند شناخته شده است. چرخه‌هاي عصبي متعددي در هيپوتالاموس قرار دارد. بر اساس دانسته‌هاي ما شبكه‌هاي عصبي و انشعابات آنها در داخل هيپوتالاموس گسترش پيدا مي‌كنند و اجتماعات عصبي مجزا، نروترانسميترهاي ويژه‌اي را ترشح كرده كه بر دريافت غذا و يا هزينه انرژي اثر گذاشته كه خود توسط سيگنال‌هاي خاص وضعيت تغذيه‌اي تنظيم مي‌شوند(6). سيگنال‌هاي محيطي درگير در تعادل انرژي، از قبيل هورمون‌هاي روده‌اي مثل پپتايد YY وGLP-1 از طريق يك مكانيسم غيرقابل اشباع از سد خوني- مغزي گذشته و بنابراين به ARC مي‌رسند. البته سيگنال‌هاي ديگر از قبيل لپتين و انسولين از طريق يك مكانيسم قابل اشباع از خون به مغز مي‌رسند. بنابراين سد خوني- مغزي يك نقش تنظيمي پويا در عبور دادن برخي سيگنال‌هاي انرژي گردش خون دارد. در ARC دو دسته اصلي نرون كه به وضعيت تغذيه‌اي حساس هستند وجود دارند. يك دسته از آنها دريافت غذا و اشتها را تحريك و دسته ديگر آن را مهار مي‌كنند (شكل 2-6)

شكل 2-6 هسته هاي كماني(ARC) و كنترل اشتها

شكل 2-7 كنترل محيطي اشتها

مواد اشتها‌آور و ضد اشتها به ترتيب فعاليت سيستم عصبي سمپاتيك را كاهش و افزايش مي‌دهند و به موجب آن ذخاير چربي بدن و هزينه انرژي را تنظيم مي‌كنند (شكل 2-7). اين عمل از طريق تغيير گرمازايي در BAT و احتمالاً در محل‌هاي ديگري از قبيل بافت سفيد چربي و عضله، از طريق القاء پروتئين جفت نشده ميتوكندريايي يك UCP-1 وUCP-2 و UCP-3 ، انجام مي‌شود. ارتباط بين دريافت غذا و فعاليت سمپاتيك از طريق مواد انتقال‌دهنده عصبي متعددي صورت مي‌گيرد. ساير مواد انتقال‌دهنده عصبي در جدول 2-3 فهرست شده‌اند. نروپپتايدها عناصر مهم سيستم تنظيم‌كننده غذا خوردن هستند.

تحریک کننده‌ها مهار کننده‌ها
نوراپی نفرین (NE، گیرنده α2) نوراپی نفرین (NE، گیرنده α2)
گاما آمینوبوتیریک اسید(GABA) سروتونین(5-HT)
نروپپتاییدY (NPY) دوپامین
اوپیوئیدها هیستامین
گالانین عامل ترشح کننده کورتیکوتروپین (CRF)
هورمون ترشح کننده هورمون رشد(GHRH) هورمون تحریک کننده آلفا ملانوسیت (α-MSH)
هورمون تغلیظ کننده ملانین(MCH) پپتایید آمید1 7-36شبه گلوکاگون (GLP-1)
ارکسین CART
پروتئین وابسته به آگوتی(AGRP) نوروتنسین
آميلين کوله سیستوکینین (CCK)
پلي پپتايد پانكراس(PP) بومبزین
اكسي توسين پپتایید وابسته به ژن کارسیتونین (CGRP)
آدرنومدولين آنوركتين
گلوكاگون هورمون ترشح كننده تيروتروپين(TRH)
انتروستاتين سيكلو-هيستيديل پرولين ديكتو پپرازين
پلي پپتايد فعال كننده آدنيلات سيكلاز هيپوفيز(PACAP) عامل رشد فيبروبلاست اسيديك
اينترلوكين يك بتا
جدول 2-3 هورمون‌ها، انتقال‌دهنده‌هاي عصبي و نروپپتايدهايي كه بر دريافت غذا اثر مي‌گذارند. مولكول‌هاي تحريك‌كننده غذا خوردن شامل نور‌اپي نفرين، گاما آمينوبوتيريك اسيد و هفت دسته از نروپپتايدها هستند، در حاليكه مولكول‌هاي مهار كننده غذا خوردن شامل سروتونين، دوپامين و تعداد زيادي از پپتايدهاي روده‌اي- مغزي هستند.

2-3-1 سیستم کنترل مرکزی
سیگنال‌های نماينده چاقی در CNS یکپارچه می‌شوند. در داخلCNS، دریافت غذا و تنظیم وزن به طور مؤثری انجام می‌شود. درCNS و به طور اختصاصی در هیپوتالاموس دو سیستم مؤثر آنابولیک و کاتابولیک وجود دارد که وزن بدن و توده چربی را تنظیم می‌نمایند (شکل 2-8 و جدول2-4). سیستم مؤثر آنابولیک47 باعث افزایش دریافت غذا، اکتساب وزن، کاهش هزینه انرژی و بر عکس سیستم موثر کاتابولیک48 باعث کاهش دریافت غذا، از دست دادن وزن و افزایش هزینه انرژی می‌شود.(شکل 2-9 و 2-10)

شکل 2-8 مدل نروآناتومیک مسیرهایی که سیگنال‌های چاقی از لپتین (مترشحه از آدیپوسیت‌ها)، و انسولین
(مترشحه از پانکراس) با چرخه‌های خودکار مرکزی اندازه غذا49 را تنظیم می‌کنند. لپیتین و انسولین مسیر کاتابولیک (نرون‌هایPOMC/CART) را تحریک و مسیر آنابولیک (نرون‌هایNPY/AGRP ) را که ازARC منشأ می‌گیرند، مهار می‌کنند. درون دادهای آوران وابسته به سیری از کبد و مجاری معده‌ای- روده‌ای و از پپتاییدهایی مثلCCK از طریق عصب واگ و تارهای سمپاتیک بهNTS ، یعنی جایی که با درون داده‌های پایین رونده هیپوتالاموس یکپارچه می‌شوند، منتقل می‌شوند. برون داد عصبی خالص ازNTS و سایر نواحی بصل‌النخاع و مخچه مغز50 منجر به خاتمه غذا خوردن می‌شوند. کاهش درون‌دادها از سیگنال‌های چاقی (یعنی در حین کاهش وزن ناشی از رژیم) بنابراین باعث افزایش اندازه غذا به وسیله کاهش پاسخ‌های ساقه مغز به سیگنال‌های سیری می‌شوند. ARC: هسته‌های کمانی، NTS: هسته‌های مجاری سولیتاری

جدول 2-4 مولكول‌هاي سيگنالي كانديد در هموستاز انرژي در CNS
آنابوليك
كاتابوليك
NPY
CRH
AGRP
-MSHα
MCH
CCK
اركسين A و B (= هيپوكرتين 1 و 2)
بومبزين
گالانين
سوماتواستاتين
بتا- آندورفين
هورمون ترشح كننده تيروتروپين (TRH)
دينورفين
CGRP
نوراپي نفرين
نوروتنسين
هورمون ترشح كننده هورمون رشد (GHRH)
GLP-1

سروتونين

شكل 2-9 هورمون‌ها و پپتيدهاي درگير در هموستاز انرژي و عمل آنها در هيپوتالاموس. خط‌هاي پيوسته نشان‌دهنده اثرات تحريكي و خط‌هاي منقطع نشان‌دهنده اثرات مهاري است(24).

شكل 2-10 ارتباط بين مغز و محيط: تعامل عصبي و اندوكرين در تنظيم هموستاز انرژي و اشتها

2-4 آگوتی و AGRP
آگوتی چندین دهه قبل شناسایی و نقش آن در رنگدانه شدن پوست پستانداران مشخص گردید. آگوتی یک عامل سیگنالینگ پاراکرین بوده که از سلول‌های پاپیلاری پوستی، در مجاورت ملانوسیت‌ها، ترشح شده و بر فولیکول مو اثر می گذارد‌. در جوندگان آگوتی فقط در پوست تظاهر می‌یابد. در موش‌های طبیعی (وحشی) پروتئین آگوتی رنگ پوست را از طریق اتصال و مهار گیرنده ملانوکورتین یک (MC1R) تنظیم می‌کند. در موش‌های چاق زردAy ، جهش در نواحی تنظیمی آگوتی باعث تظاهر خارج از محل طبیعی51 آن و بنابراين چاقي می‌شود.
در انسان آگوتی توزیع گسترده‌ای دارد و در بافت چربی، بیضه، تخمدان، قلب و در سطوح کمتر در کلیه و کبد تظاهر می‌یابد. آگوتی در انسان نقشی در رنگدانه‌سازی نداشته و بنابراین نقش آن در انسان ناشناخته مانده است. مدتی بعد پروتئین شبه آگوتی در مغز شناسایی شد که قادر است گیرنده‌هایMC3R وMC4R را مهار کند. بر این اساس در سال 1997 پروتئین وابسته به آگوتی بر اساس شباهت بسیار به آگوتی كشف گرديد. هم آگوتی و همAGRP پروتئین‌هایی با 131 اسیدآمینه می‌باشند. علیرغم شباهت‌های بسیار آگوتی وAGRP اما الگوی توزیع آنها کاملاً متفاوت است. در حالی که تظاهر آگوتی منحصر به فولیکول می‌شود،AGRP در هیپوتالاموس، غده آدرنال و سایر بافت‌هایی چون بیضه، کلیه و کبد تظاهر می‌یابد. بر خلاف آگوتی، اما الگوی مکانیAGRP در موش و انسان بسیار مشابه است و نشان‌دهنده نقش مشابهAGRP در هر دو گونه انسان و موش می‌باشد(25).

2-4-1 ساختار ژني
AGRP انساني يك ژن نسبتاً كوتاه به طول kb 1/1 بر روي كروموزوم16q22است. AGR(شکل26-2) شامل چهار اگزون بوده كه در انسان يك پروتئين 132 اسيدآمينه‌اي و ارتولوگ52 آن در جوندگان يك پروتئين 131 اسيدآمينه‌اي را رونويسي53 مي‌كند. پروتئين AGRP شامل 9 باقيمانده سيستئين در موقعيتي به هم فشرده مي‌باشد كه پل‌هاي دي سولفيدي را تشكيل مي‌دهند و براي عملكرد آن بسيار مهم مي‌باشند (26).

شكل 2-26ساختار نواري(132-86) AGRP . حلقه پاياني Nنماينده اسيدهاي آمينه 86 تا 105 مي‌باشد. حلقه فعال نماينده اسيدهاي آمينه 106 تا 119 و حلقه پاياني C بيانگر اسيدهاي آمينه 120 تا 132 مي‌باشد. حلقه فعال شامل سه گانهArg-Phe-Phe عقيده بر اين است كه براي فعاليت آنتاگونيستي (مهاري) AGRP بسيار مهم است (27).

2-4-2 تظاهر بافتيAGRP
بيان AGRP هم در انسان و هم در موش نشان مي‌دهد كه در هر دو گونه بيشترين بيان در هيپوتالاموس، هسته‌هاي زير تالاموسي، و نسخه كوتاه‌تر فاقد اگزون غير كد كننده 545′ در آدرنال و سطوح بياني كمتر آن در بيضه‌ها، ريه، كليه، نخاع و ريشه‌هاي پشتي گانگليا مي‌باشد(26).
AGRP همچنين در خوك ،گوسفند، ماهي فوگو55، ماهي زبرا56، ماهي طلايي، بلدرچين ژاپني و كبوتر شناسايي شده است. به عنوان مثال مشخص شده است كه در جوجه در مغز، غده آدرنال، عضله اسکلتی, بافت چربی بيان مي شود. در بسياري از اين گونه‌ها سطح AGRP در نتيجه ناشتايي افزايش مي‌يابد كه نشان‌دهنده نقش آن در هموستاز انرژي است (12).
2-4- 3 خصوصيات فيزيولوژيكي AGRP
AGRP به سه طريق عمل مي كند:
1) تحريك دريافت غذا: شايد مهمترين جنبه ثابت شده عمل AGRP نقش آن در تحريك دريافت غذا باشد. موش‌هاي تراريخته كه داراي تظاهر بيش از حد AGRP مي‌باشند دچار افزايش طول بدن، افزايش انسولين، تأخير در شروع افزايش قند خون57، هايپرپلازي جزاير پانكراس و كاهش
سطح كورتيكوسترون مي‌شود. اين اثرات AGRP كه از طريق مغز اعمال مي‌شود، هم در انسان و هم در موش هنگامي كه به صورت ICVتزريق شود باعث تحريك پراشتهايي مي‌گردد. بر اين اساس AGRP يكي از قوي‌ترين پپتايد‌هاي اشتها‌آور است كه تا كنون شناخته شده است به طوري كه هنگامي كه يك وهله تزريق ICV آن انجام مي‌شود پراشتهايي را به مدت 7 روز افزايش مي‌دهد(28). هر چند مكانيسم اين اثر طولاني‌مدت روشن نيست، به نظر مي‌رسد اثر آن مستقل از مسدود كردن گيرنده‌هاي ملانوكورتين باشد (29).
2) سركوب هزينه انر‍ژي: علاوه بر نقش AGRP در تحريك رفتار دريافت غذا، يافته‌هاي اخير بيان مي‌كنند كه AGRP همچنين هزينه انرژي را سركوب مي‌كند و AGRP از اين طريق نيز تأثير معني‌داري بر هموستاز انرژي مي‌گذارد. تزريق مركزي AGRP بيان UCP1 و حرارت را در داخل بافت قهوه‌اي چربي (BAT) كاهش مي‌دهد كه اثر آن شايد از طريق مهار جريان سمپاتيك باشد (30). جالب اينكه تزريق قسمت انتهايي- 58NAGRP وزن چربي و وزن بدن را در بدون تحريك اشتها، افزايش مي‌دهد. بعلاوه كاهش سطح AGRP به ميزان 50 درصد با استفاده از مداخله 59RNA، منجر به افزايش هزينه انرژي و از دست دادن وزن بدن بدون تغيير در دريافت غذا مي‌شود (31). اين اطلاعات در مجموع بيان مي‌كنند كه تغيير در هزينه انرژي نقش مهمي در تنظيم هموستاز انرژي به وسيله AGRP ايفا مي‌كنند.
3) تنظيم محور هيپوفيز- هيپوتالاموس: AGRP همچنين علاوه بر اثر بر هزينه انرژي و دريافت غذا بر سيستم‌هاي فيزيولوژيكي ديگر هم اثر مي‌گذارد. شواهد اخير بيان مي‌كنند كه AGRP بر عملكرد نرواندوكرين از طريق تنظيم محور هيپوتالاموس هيپوفيز تأثير مي‌گذارد(32). تزريق icv، AGRP انساني به ميمون‌هاي رسوس فاقد تخمدان60 منجر به افزايش كورتيزول، هورمون آدرنوكورتيكوتروپين (ACTH) و ترشح پرولاكتين (PRL) مي‌شود. به علاوه، تزريق icv، AGRP توانايي IL-1ß را براي افزايش ACTH تحريك مي‌كند . اين مشاهدات از نقش ميانجي AGRP در پاسخ‌هاي نرواندوكرين به التهاب، كه به نوبه خود مي‌تواند چاقي و ديابت نوع دو را افزايش دهد، حمايت مي‌كند. شواهد همچنين بيان مي‌كنند كه AGRP اثر مهاري بر محور هيپوتالاموس – هيپوفيز- تيروئيد دارد به طوري كه مصرف (القاء) 61AGRP هورمون ترشح كننده TSH يعني TRH را سركوب و سطح هورمون‌هاي تيروئيدي گردش خون را كاهش مي‌دهد ( 32).
2-4-4 مكانيسم مولكولي عمل AGRP
شواهد موجود حاكي از آن است كه AGRP آنتاگونيست گيرنده ملانوكورتين بوده، اثر MSH-α و ساير آگونيست‌ها را براي تحريك اين گيرنده‌ها مسدود مي‌كند(33). هرچند مطالعات زيادي نشان داده‌اند كه فراتر از يك آنتاگونيست ساده بوده و به عنوان يك آگونيست معكوس MC4R عمل مي‌كند. فعاليت آگونيستي معكوس بيانگر اثر AGRP بر روي رفتار غذا خوردن و هموستاز انرژي است كه مستقل از MSH-α با ساير ليگاندهاي گيرنده ملانوكورتين است.
علاوه بر MSH-α ، ساير ليگاندهاي مشتق از پرواوپيوملانوكورتين (POMC) از قبيل MSH-ß ، دساسيتيل MSH-α ، ACTH و هورمون بتاليپوتروفيك گيرنده‌هاي ملانوكورتين را تنظيم مي‌كنند.
بيشتر مطالعاتي كه به عملكرد AGRP در حالت in vivo مي‌پردازند از پپتايد AGRP حاوي بخش انتهايي كربوكسيل62 استفاده مي‌كنند كه اثرات پروتئين داراي طول كامل AGRP را تقليد مي‌كند. اين روش به نظر منطقي مي‌رسد چرا كه پپتايد‌هاي مصنوعي ناحيه پاياني آمين، h AGRP(aa-25-51)، و پروتئين مياني،h AGRP(aa-54-82)، پروتئين AGRP انساني فاقد عمل آنتاگونيستي بر روي MSH-α مي‌باشند در حاليكه پپتايد مصنوعي حاوي ريشه پاياني C، h AGRP(aa87-132) ، فعال بوده و از لحاظ قدرت عملكرد مشابه همولوگ موش بالغ است (34).
به علاوه پپتايد (132-87aa )hAGRP قادر است به طور موثري با گيرنده هاي ملانوكورتين MC3R ، MC4R و MC5R متصل شود و بنابراين اتصالMSH – را مهار نمايد (27).علاوه بر اين نقش روشن ناحيه پاياني C يكي از مطالعات جديد نشان داد كه ناحيه پاياني N در AGRP كه قادر به اتصال با گيرنده هااي ملانوكورتين نيست، بر هزينه كرد انرژي تاثير داشته و بنابراين اثر آن مستقل از گيرنده هاي ملانوكورتين است. يك مرتبه تزريق icv ، AGRP ( 132-831-aa ) دريافت غذا را افزايش مي دهد در حاليكه تزريق بخش پاياني N (51-23) aa ) و (82-54)aa برمقدار مصرف غذا تاثيري نداشت(35).
البته بايد خاطر نشان ساخت تزريق هر كدام از سه بخش ‌AGRP منجر به كاهش مصرف اكسيژن و درجه حرارت روده بزرگ مي شود كه هر دو نماينده هزينه كرد انرژي مي باشند. تزريق دو ناحيه پاياني N باعث افزايش وزن بدن و وزن چربي مزانتريك و اپي ديديم، در غياب پراشتهايي و واكنش متقابل با MC4R مي شود (35).

2-4-5 نقش فیزیولوژیک AGRP
AGRP نقش هاي فيزيولوژيك متعددي بر عهده دارد كه در زير به اختصار به آنها اشاره مي شود.
1) تعادل منفي انرژي، تظاهر (بيان) درون‌زا AGRP وNPY در شرايط مختلف فيزيولوژيك تغيير مي‌كند. اين شرايط عبارتند از : تعادل منفي انرژي يا افزايش نياز به انرژي، از قبيل محروميت غذايي يا در حين شيردهي، كه طي آنها سطح لپتين و انسولين كاهش و سطح گرلين و CORT افزايش مي‌يابد و ترشح AGRP و همچنين NPY را تحريك مي‌كند(36).
هم AGRP و هم NPY تحت شرايط تعادل مثبت انرژي، كه لپتين و انسولين افزايش و گرلين كاهش مي‌يابد، سركوب مي‌شود. از طرفي تظاهر ژن AGRP و NPY در موش‌هاي صحرايي با رژيم كم‌انرژي در مقايسه با رژيم پرچربي بيشتر است. همچنين تظاهر ژن AGRP در شرايطي مثل پس از تزريق 2-DG يا ديابت ناشي از استرپتوزوتوسين63 ، كه در آنها مصرف گلوكز كاهش مي‌يابد، افزايش پيدا مي‌كند( 36).
اين شواهد در مجموع بيان مي‌كنند كه AGRP در ARC در پاسخ به كمبود انرژي ترشح شده در شرايط محروميت از غذا، رژيم كم‌كالري يا افزايش نياز به انرژي توليد AGRP افزايش مي‌يابد تا دريافت غذا تحريك شده، اكسيداسيون چربي همراه با كربوهيدرات كاهش يافته و سنتز چربي افزايش ‌يابد.
2) انتخاب غذا، نشان داده شده کهAGRP نه تنها در دریافت کالری بلکه در انتخاب غذا و ویژگی‌های پاداش‌دهندگی دریافت غذا هم دخالت دارد. AGRP بويژه دريافت غذاهاي پرچرب را در جوندگان افزايش مي‌دهد. همچنين موش‌هاي صحرايي كه به غذاي حاوي 20 درصد محلول ساكروز دسترسي داشتند غذاي بيشتري مصرف كردند نسبت به موش‌هايي كه به غذاي استاندارد دسترسي داشتند (28).
3)بازسازي ذخاير كربوهيدرات، AGRP علاوه بر نقش قوي تحريك‌كنندگي دريافت غذا، ذخاير كربوهيدرات را بازسازي مي‌كند و گلوكز‌هاي اضافي را براي ايجاد اثرات آنابوليكي از جمله ليپوژنز de NOVO به مصرف مي‌رساند ( 36).
4) اثرات حاد و طولاني مدت بر دريافت غذا،AGRP هم اثرات حاد و كوتاه مدت و هم اثرات دراز‌مدت بر روي دريافت غذا دارد. اثر حاد آن احتمالاً از طريق سيستم اوپيوئيد و گيرنده‌هاي مركزي ملانوكورتين بويژه MC4R است، در حاليكه مكانيسم اثرات طولاني‌مدت آن بر رفتار دريافت غذا ناشناخته است ولي اثر دراز مدت آن احتمالاً از طريق اين سيستم صورت نمي‌گيرد و تا حدود زيادي ناشناخته است. AGRP بر هزينه انرژي و توليد حرارت از طريق ارتباط با سيستمTRH اثر مي‌گذارد. به طوري كه تزريق بخش انتهاييC آن منجر به كاهش TSH وT4 كل پلاسما در موش‌هي صحرايي مي‌شود(37).

2-4-6 تنظيم AGRP
AGRP عمدتا از زير مجموعه هاي نروني در داخل هسته هاي كماني هيپوتالاموس (ARC ) توليد مي شود. با توجه به اينكه ARC واسطه يك سري از سيگنال هاي متابوليكي محيطي مي باشد، اين وضعيت آناتوميكي بيان مي كند كه AGRP همچنين نقشي در هموستازي انرژي ايفا مي كند. AGRP عمدتا از دسته جات نروني در داخل بخش مياني ARC توليد مي شود كه همچنين نروپپتايدY (NPY ) را توليد مي كنند. NPY نيز درتنظيم هيپوتالاموسي رفتار دريافت غذا دخالت داشته و با توجه به هم بياني AGRP و NPY به نرون هاي مترشحه اين دو نرون هاي AGRP/NPY گفته مي شود كه به عنوان ميانجي كليدي در پاسخ به تخليه غذايي وتنظيم تعادل انرژي در نظر گرفته مي شوند.
AGRP از طريق چندين سيگنال هورموني و سوبسترايي كنترل مي شود.
الف) سيگنال هاي هورموني: چندين سيگنال هورموني بر تظاهرAGRP اثر مي گذارند كه از جمله مهمترين آنها مي توان به لپتين، انسولين، گرلين و گلوكوكورتيكوئيدها اشاره كرد. سيگنال هاي سيري كه داراي اثر طولاني64 مي باشند، از قبيل لپتين يا انسولين، باعث كاهش AGRP شده درحاليكه حفظ سطوح فيزيولوژيكي اين هورمون ها، افزايش ناشي از ناشتايي AGRP را مسدود مي كند (38). فقدان گيرنده هاي انسولين يا لپتين در مغز منجر به افزايش معني دار تظاهر AGRP شده ،‌همچنين AGRP درموش هاي چاق با كمبود ليپتين65، صرف نظر از ناشتايي افزايش مي يابد(18). در مجموع اين مشاهدات حاكي از آن است كه اين هورمون ها (انسولين و لپتين) اشتها را كاهش مي دهند كه حداقل بخشي از اين اثر به واسطه مهار بيان AGRP ( وNPY ) مي باشد. بعلاوه، تحقيقات جديد نشان مي دهند كه اين هورمون ها مي توانند بسرعت پتانسيل غشا را تغيير داده و شليك كردن نرون هاي حاوي NPY را كاهش دهند اين بدان معني است كه اين هورمون ها مي توانند به سرعت فعاليت نرون هاي AGRP / NPY را مهار نمايند. هر چند پيشرفت هاي جديد فاكتورهاي پايين دست لپتين را تا حدودي شناسايي كرده اند ولي هنوز مشخص نيست كه لپتين از طريق چه مكانيسمي AGRP را تنظيم مي كند.
مسير سيگنالي بالقوه معرفي شده تا كنون عبارتند از مسير Kinase- AMP ، مسير STAT-JAK و مسير PI3k. احتمالا يك يا تركيبي از اين مسيرها ، مسئول اثر ميانجي گري لپتين بر روي AGRP مي باشد كه به موجب آن دريافت غذا كاهش و هزينه انرژي افزايش مي يابد(39).
همچنين گفته مي شود گرلين كه يك پروتئين مشتق از روده است،‌در تنظيم نرونهاي AGRP دخالت دارد، گرلين برخلاف انسولين و ليپتين دريافت غذا و اكتساب وزن را تحريك كرده و نرون هاي حاوي AGRP /NPY را فعال سازي مي نمايد. گرلين يك ليگاند درون زاي R–GHS بوده كه بيان AGRP را افزايش مي دهد (40). شواهدژنتيكي از نقش مهم نرون هاي AGRP /NPY درعمل گرلين حمايت مي كنند به طوري كه موش هاي داراي ژن هاي AGRP/ NPY منهدم66 در برابر افزايش وابسته به گرلين دريافت غذا مقاوم هستند. البته موش هاي فاقد ژن هاي NPY يا فاقد AGRP اين فنوتيپ را بروز نمي دهند و بيان AGRP در موش هاي فاقد ژن گرلين نرمال مي باشد. علاوه بر لپتين ،‌انسولين و گرلين سيگنال هاي اندوكرين ديگري نيز بر سطح AGRP در داخل هيپوتالاموس اثر مي گذارند. گلوكوكورتيكوئيدها در تنظيم هموستاز انرژي دخالت دارند و حذف سيگنالينگ گلوكوكورتيكوئيد ( مثلا از طريق برداشتن آدرنال)67 چاقي را در تعدادي از مدل هاي ژنتيكي و فيزيولوژيكي بهبود68 مي بخشد(41).
برداشتن آدرنال حساسيت را هم به AGRP و هم NPY كاهش در حاليكه حساسيت را به MSH- و ليپتين افزايش مي دهد. در يك مطالعه متفاوت برداشتن آدرنال افزايش ناشي از ناشتايي در AGRP را مهار كرد(42). از طرف ديگر تزريق خارجي گلوكوكورتيكوئيدها ، دريافت غذا، وزن بدن و همچنين تظاهر AGRP و NPY را افزايش مي دهد. در يك مطالعه ديگر از نقش اساسي گلوكوكورتيكوئيدها بر تظاهر AGRP حمايت شد به طوري كه نشان داده شد ترشح كورتيكوسترون به طور موقتي با فاز بالا رفتن روزانه بيان AGRP69 مقارن است (42). تخليه كورتكوسترون از طريق برداشتن آدرنال ريتم روزانه AGRP را مختل نمود70، كه با جايگزيني ( تزريق ) خارجي كورتيكوسترون مجددا به حالت طبيعي اوليه برگشت اين شواهد بيانگر نقش كورتيكوسترون براي حفظ چرخه بيان روزانه AGRP مي باشد.
در مجموع اين مطالعات حاكي از آن است كه گلوكوكورتيكوئيدها اثر مهمي بر هموستاز انرژي دارند كه به طور بالقوه نقش خود را از طريق اثر بر نرون هاي AGRP / NPY هيپوتالاموس اعمال مي كنند. هورمون هاي ديگري كه مي توانند به طور بالقوه بيان AGRP را تنظيم كنند عبارتند از PYY ، كوله سيستوكينين (CCK )، گاسترين، GLPI و وازوپرسين كه به عنوان سيگنال هاي آوران از طريق عصب واگ به مغز منتقل مي شوند. مطالعات بسيار زيادي لازم است تا نقش اين هورمون ها را در تنظيم AGRP مشخص نمايند.
ب) سيگنال هاي سوبسترايي: چندين سوبسترا نيز شناسايي شده كه بر تظاهر AGRP اثر مي گذارند. از جمله مهمترين آنها اسيدهاي چرب و گلوكز مي باشد. اسيدهاي چرب ( ‌FAs) مي توانند بر تظاهر AGRP اثر بگذارند. دريافت غذا و اشتها در انسان به شدت تحت تاثير ورود روده اي71 چربي هاي داخلي 72 وامولسيون هاي روغن هاي غني شده با اسيدهاي چرب استئاريك، اولئيك و لينولئيك قرار مي گيرد. به طوري كه تزريق icv اسيد اولئيك در حيوانات ، اثر ضد اشتهايي لپتين را تقليد كرده و تظاهر NPY را كاهش مي دهد. بعلاوه تغذيه موش ها با رژيم غني از چربي اشباع شده ، اما نه اسيدهاي چرب اشباع نشده چندگانه73 ( PUFAs )، تظاهرAGRP را كاهش مي دهد(43). مكانيسم دقيقي كه به موجب آن FAs مي تواند بربيان AGRP اثر بگذارد در حال حاضر شناخته شده نيست، اما چنين فرض مي شود كه آن احتمالا از طريق فعال سازي عوامل نسخه برداري مهمي به انجام مي رسد. براستي كه FAs در فعال سازي PPARs و PUFAs دخالت داشته و به ويژه با فعال سازي SREBP و سركوب ساير عوامل نسخه برداري ارتباط دارند. FAs همچنين در فعال سازي لپتين دخالت دارد، بنابراين مشاهده مي شود كه مسيرهاي متعددي براي تنظيم بيان AGRP وجود دارند(12).
تغيير در غلظت گلوكز به عنوان يكي ديگر از عوامل اثر گذار بر تظاهر AGRP شناخته شده است. تزريق مركزيDG 274، يك آنالوگ غير قابل متابوليزه شدن گلوكز كه مصرف گلوكز را مهار مي كند بيان ژن AGRP را افزايش میدهد (سرگييف و همكاران2000). اخيرا اثر سطوح بالاي گلوكز در كاهش بيان AGRP به كاهش فسفوريلاسيون kinase- AMP نسبت داده شده است. مطالعات بيشتري لازم است تا نقش گلوكز را در تنظيم AGRP در حالت in vivo تائيد نمايد(44).
علاوه بر اينكه AGRP در پاسخ به روزه داري افزايش مي يابد، AGRP همچنين در موقعيت هاي فيزيولوژيكي ديگري كه به موجب آن افزايش دريافت غذا مورد دلخواه يا مورد نياز است نيز افزايش مي يابد. به عنوان مثال: در حين حاملگي سطوح AGRP ونه POMC ، MC4R يا NPY، در موش هاي صحرايي نژاد ويستار بالا مي رود كه بيانگر آن است كه AGRP در پر اشتهايي همراه با حاملگي نيز نقش ايفا مي كند. همين طور AGRP درگوسفندان شيرده نيز افزايش مي يابد. در حاليكه در كبوتران سطوحAGRP پس از تخم گذاري ، يعني در مراحلي كه والدين بايستي غذاي بيشتري بخورند تا به جوجه ها يشان غذا بدهند، افزايش مي يابد (45).

2-4-7 عمل AGRP در بافت هاي محيطي
فراوان ترين محل بيان hAGRP ، hCART، hPOMC در بافت هاي محيطي ، غده آدرنال مي باشد. ايزوفورم كوتاه AGRP دررت ها در حين ناشتايي به موازات 18 برابر افزايش در هيپوتالاموس در قشرآدرنال نيز افزايش مي يابد. بعلاوه سطوح پلاسمايي AGRP درمردان چاق و موش هاي ناشتا افزايش مي يابد. با اين وجود عملكرد AGRP در بافت هاي محيطي هنوز نامشخص است.
هر چند فقط مطالعات اندكي بر نقش AGRP تمركز كرده اند. اين مطالعات به طور بالقوه به AGRP در گردش خون يا AGRP توليد شده در موضع خاصي پرداخته اند. سوال اساسي اين است ” نقش AGRP در اين بافت هاي محيطي چيست؟” احتمالا AGRP در بافت هاي محيطي همان نقش هيپوتالاموسي خود را ايفا مي كند يعني اتصال به گيرنده هاي ملانوكورتين يا شايد ساير گيرنده هاي جفت شده با پروتئين G. هم AGRP و هم آگوتي اثر مستقيمي بر روي سلول هاي چربي ( آديپوسيت ها) داشته، بر تظاهر فتي اسيدسينتاز و لپتين اثر گذاشته و اثرات وابسته به MSH – را بر تظاهر ژن لپتين مهار مي كند.
علاوه براثر AGRP بر روي سلولهاي چربي، AGRP همچنين يك نقش پاراكرين در عملكرد آدرنال داشته به طوري كه AGRP مشتق از آدرنال توسط گلوكوكورتيكوئيدها تنظيم شده و القا ترشح كورتيكوسترون بوسيله MSH – را مهار مي كند. بعلاوه تحقيقات بر روي جوجه ها نشان داده اند كه AGRP درآدرنال به گيرنده هاي MCsR متصل مي شود(46). اينكه آيا يك حلقه باز خوردي منفي وجود دارد كه AGRP به عنوان تنظيم كننده منفي لپتين عمل مي كند، كه اولين بار توسط ابيهارا و همكاران 75 در سال 1999 پيشنهاد شد ، هنوز كاملا مشخص نيست.
در دو تحقيق ديگر تزريق مركزي AGRP در موش هاي صحرايي منجر به افزايش معني داري در سطح پلاسمايي لپتين به مدت 3 و 7 روز شد، حتي وقتي كه از پر اشتهايي ناشي از AGRP جلوگيري شد 42). در يك مطالعه جديد مشاهده شد كه AGRP به شدت در چربي ايپديديم بيان شده و در اين بافت در حالت غذا خوردن (سيري) و نه ناشتايي افزايش مي يابد. در حالت غذا خوردن لپتين هم در چربي اپيديديم و همچنين به طور غير قابل انتظاري در غده آدرنال افزايش مي يابد. اين مشاهدات در مجموع بيان مي كنند كه بيان محيطي AGRP به ويژه در غده آدرنال مي تواند نقش مهمي در هموستاز انرژي داشته باشد. اين مسئله در مورد انسان نيز صادق است چرا كه AGRP انساني ( برخلاف ارتولوگ موشي آن ) نه در چربي احشايي و نه زير جلدي بيان نمي شود(47).

2-4-8 مدل هاي ژنتيكي AGRP
در تلاش براي شناسايي ويژگي هاي عملكردي AGRP ، مدل هاي موشي كه درآن AGRP داراي بيان بيش از حد يا بدون بيان است توليد شده اند(جدول 2-10)
جدول 2-10 فنوتيپ هاي مدل هاي موشي AGRP(48).
مدل
فنوتيپ
مدل تراريخته AGRP
دريافت غذا، وزن بدن، طول بدن، سطح كورتيكوسترون
تزريق icv، AGRP
دريافت غذا ، وزن بدن ، هزينه انرژري
مدل هاي فاقد AGRP
رفتار دريافت غذا و اكتساب وزن طبيعي ، تفاوت اندكي در MCH
مدل هاي بدونNPY/ AGRP
رفتار دريافت غذاو اكتساب وزن طبيعي، عدم پاسخ دهي به تزريق گرلين
تزريق AGRP RNAi به داخل هيپوتالاموس
مهار 50 درصدي بيان AGRP، ميزان متابوليك، وزن بدن،
دريافت غذا طبيعي
موش هاي تراريخته كه داراي تظاهر بالاي AGRP مي باشند، چاقي شديد، افزايش طول بدن، افزايش انسولين، تاخير درشروع افزايش قند، هايپرپلازي سلولهاي پانكراس و كاهش سطح كورتيكوسترون را بروز مي دهند.
اين مشاهدات حاكي از آن است كه افزايش سطح AGRP مشاهده شده متعاقب ناشتايي يا در پاسخ به سيگنال هاي هورموني، رفتار دريافت غذا، را تحريك مي كند. جالب اينكه موش هاي فاقد AGRP (-/- AGRP ) قابليت توليد مثل داشته واختلالات هيستولوژيك يا پاتولوژيك خاصي را بروز نداده و سطوح سرمي گلوگز، لپتين ، تري گليسيريد و اسيدهاي چرب قابل مقايسه اي با همتايان طبيعي خود دارند. موش هاي -/- AGRP ، -/- NPY و موش هاي فاقد NPY /AGRP كمبود وزن بدن و اختلال تغذيه اي نداشته و پاسخ طبيعي به گرسنگي نشان مي دهند.
در موش هاي -/- AGRP بيان MC3R ، MC4R يا NPY قابل مقايسه با موش هاي طبيعي مي باشد. اين اطلاعات بيان مي كنند كه فقدان دائمي76AGRP مي تواند منجربه ايجاد مكانيسم هاي جبراني شود.
در يك تحقيق ديگر به جاي حذف كامل ژن از RNA مداخله گر (RANi ) در ARC براي كاهش تظاهر AGRP استفاده شد اين روش احتمالا از لحاظ فيزيولوژيكي روش مناسب تري به نظر مي رسد.RNAi باعث مهار 50 درصدي پيام AGRP در هيپوتالاموس شد كه با افزايش ميزان متابوليك و كاهش وزن بدن بدون هيچ تغييري در دريافت غذا همراه بود(48).
اين يافته مطابق نتيجه تحقيقی بود كه در آن از حيوانات تحت درمان با AGRP استفاده شد كه در آنها BAT UCPI و توده چربي و سطح لپتين افزايش يافت، كه همه اين عوامل به طور بالقوه هزينه انرژي كلي بدن را تنظيم مي كنند. بنابراين روشي كه به طور متوسطي سطح بيان AGRP را كاهش دهد مي تواند ابزار را براي شناسايي تنظيم وزن بدن و افزايش هزينه انرژي بدست دهد.

2-4-9 مدل هاي ژنتيكي انساني AGRP
علاوه بر مدل هاي حيواني كه به وضوح دخالت AGRP را در تنظيم تعادل انرژي نشان مي دهند ، مطالعات بر روي انسان ها ارتباط نويد بخش پلي مورفيسم هاي نوكلئوتيدي منفرد AGRP (SNPS )77 را با مقاومت در برابر چاقي و شايد ديابت نوع دو در آفريقائي هاي سياه 78 نشان مي دهد.
سطح AGRP پلاسما در افراد چاق بالا مي رود كه با اطلاعات موجود در مورد حيوانات ،‌كه در حين ناشتايي سطح آن بالا مي رود، همخواني دارد(49). مطالعه اي ديگر نشان مي دهد كه 6 روز ناشتايي در افراد لاغر، نه در افراد چاق باعث افزايش سطح AGRP مي شود.بررسي جهش ها چندين SNPs عملكردي را در AGRP مشخص كرده است كه با فنوتيپ هاي متعدد لاغري 79 همراه مي باشند. آلل T از >T SNP38C- در مردم سيرالئون همراه با لاغري و كاهش چربي در سياه پوستان در مطالعه خانوادگي هريتيج 80همراه بود. بعلاوه تمام ديابت هاي (T2DM ) ثبت شده در سيرالئون هموزيگوس CC ( براي T SNP38C ) بودند كه بيانگر آن است كه آلل T نه تنها مستعد كننده مقاومت در برابر چاقي در دو طرف اقيانوس اطلس است بلكه مي توانند همچنين مكانيسم حمايتي را در برابر ابتلا به T2DM در آفريقايي هاي سياه به وجود آورد. دو جهش خاموش در ناحيه كدگذاري 81 با فنوتيپ چاقي همراه نبود.
SNP ديگر در ناحيه كدگذاري كه آلانين را در موقعيت 67 با يك ترئونين عوض مي كند همراه با چاقي نبود اما بي اشتهايي عصبي را در پي داشت. جالب اينكه اين SNP فقط در سفيدپوستان ديده شد. در مقابل دو پروموتر SNPs (T38C– و -3019GA) كه فقط در سياهپوستان بافت شد. مطالعات بعدي نشان داد كه هتروزيگوت براي Ala67Thr در برابر تاخير شروع چاقي مقاوم است و اين يافته بعدا در مطالعه ديگري كه افراد نادر هموزيگوت براي آلل ترئونين كاهش چربي بدن را به همراه داشتند تاييد شد.
اين يافته ها در مجموع بيان مي كنند كه SNPsAGRP درانسان بر فنوتيپ هاي متابوليك اثر مي گذارد به طوري كه افرادي كه آلل هاي كمتررايج را حمل مي كنند ( يا در افراد سفيد پوست يا سياهپوست ) به طور بالقوه از ابتلا به چاقي در محيط هاي مستعد به چاقي محافظت مي شوند(12).

2-4-10 اثرات طولانی‌مدتAGRP بر دریافت غذا
هرچند اثر کوتاه‌مدتAGRP بر روی رفتار دریافت غذا می‌تواند بواسطه اثر مهارکنندگی آن روی گیرنده‌هایMC3 وMC4 باشد ولی مکانیسم‌های دیگری در فعال‌سازی و حفظ اثرات طولانی‌مدت روی اشتها درگیر می‌باشند.
مطالعه هاگان و همکارانش در سال 2000 نشان داد که فقط یک دوز تزریقAGRP اثر تحریک‌کنندگی خود را بر روی دریافت غذا تا یک هفته حفظ می‌کند و مؤثرترین دوز تزریقی برابر با یک و پنج نانومول می‌باشد. این مسئله ویژگی مهمAGRP در برابر سایر نروپپتاییدهای اشتها‌آور را نشان می‌دهد و آن را متمایز می‌کند. یکی از فرضیه‌ها در مورد اثر طولانی‌مدت و قویAGRP روی دریافت غذا این است كه آن در تمام مدت گیرنده‌هایMC3 وMC4 را اشغال نموده و بنابراین سیگنالینگMC را مسدود می‌نماید.
2-4-11 ریتم شبانه‌روزی AGRP
بنظر مي رسد كه AGRP ريتم شبانه روزي منحصر بفردي دارد و اين ريتم با تغييرات برخي ديگر از هورمون ها و رفتار دريافت غذا همسو ميباشد. محققين براي شناسايي اين ريتم تغييرات شبانه روزي آن را بررسي كردند.شکل 2-27 تغییرات شبانه‌روزیAGRP mRNA در هیپوتالاموس را در 6 زمان مختلف در چرخه روشنایی – تاریکی نشان می‌دهد.

شكل2-27 نیمرخ تغییرات روزانه AGRP mRNA در هسته‌های کمانی هیپوتالاموس. متوسط بیان AGRP mRNA در چرخه تاریکی از ساعت 18 تا 20 به طور معنی‌داری بیشتر از چرخه روشنایی از ساعت 6 تا 14 می‌باشد.

تجزیه و تحلیل تظاهر AGRP mRNA یک نقطه اوج را در ریتم شبانه‌روزی نشان می‌دهد. کمترین بیان AGRP mRNA در ساعت 10، یعنی 4 ساعت پس از روشن‌شدن چراغ اتفاق می‌افتد و 4 ساعت پس از خاموش شدن چراغ یعنی در ساعت 22، سطح AGRP mRNA افزایش یافته و به اوج خود می‌رسد. پس از آن سطح AGRP mRNA به تدریج کاهش می‌یابد قبل از اینکه چراغ روشن شود.

شکل 2-28 ارتباط بین ریتم شبانه‌روزی AGRP با كورتيكوسترون و دریافت غذا
در شکل 2-28 ریتم شبانه‌‌روزی AGRP mRNA با منحنی دریافت غذا و سطح كورتيكوسترون مطابقت داده شده است. دریافت غذا در طی 24 ساعت، هر دو ساعت اندازه‌گیری شد. مجموع غذای دریافتی در 24 ساعت 35 گرم بود. مصرف غذا در مرحله روشنایی کم و برابر 4/15 درصد کل غذای مصرفی بود.
افزایش مشهودی در مصرف غذا پس از شروع مرحله تاریکی (در ساعت 18) مشاهده شد و مصرف غذا از ساعت 18 تا 24 به طور فعالی ادامه داشت. پس از آن مصرف غذا تا ساعت 4 کاهش یافت. یک افزایش سریع و تند در مصرف غذا بین ساعت 4 تا 6، یعنی 2 ساعت قبل از شروع مرحله روشنایی مشاهده شد به طوری که 23 درصد مجموع غذای مصرفی روزانه در این دوره 2 ساعته رخ داد.
البته باید یادآوری کرد که سطح AGRP mRNA لزوماً همیشه مطابق با الگوی غذا خوردن نیست به طوری که موش‌ها 23 درصد کل غذای مصرفی روزانه‌شان را 2 ساعت قبل از روشن شدن چراغ انجام دادند درحالیکه در این زمان سطح AGRP کاهش داشت( 50).

2-4-12 فرآیند پس از ترجمه AGRP 82
یکی از فرضیات این است که AGRP پس از ترجمه تقسیم شده و چندین پپتایید مختلف AGRP تولید می شوند که هریک نقش متفاوتی داشته و بنابراین اثرات فیزیولوژیکی آن مستقل از سیستم ملانوکورتین است. به عنوان مثال تعامل بخش پایانی N با سیندکان 3 مسیرهای سیگنالی داخل سلولی را به وجود می‌آورد که در هموستاز انرژی دخالت دارد. مطالعات نشان می‌دهند که اشکال متعددی از AGRP ترشح شده و بنابراین در فرآیند پس از ترجمه AGRP‌های متعددی می‌توانند تولید شوند(51).
آنالیز رادیوایمونوسیAGRP در بافت‌های موش صحرایی نشان داد که این شکاف‌ها (تقسیم‌ها)83 در محل‌های مختلفی از AGRP می‌تواند اتفاق بیفتد (44). در این مطالعه نشان داده شد که گونه‌های AGRP هم در هیپوتالاموس و هم پلاسما قابل تشخیص است جالب اینکه در این تحقیق AGRP دارای طول کامل مشاهده نشد که نشان‌دهنده این مسئله است که بیشتر AGRP پس از فرآیند پس از ترجمه و قبل از ترشح تقسیم و شکافته می‌شود.
این تقسیم احتمالاً در گرانول‌های ترشحی مسیرهای تنظيمي اتفاق مي‌افتد، چرا كه دپلاريزاسيون هيپوتالاموس توسط KCL باعث ترشح بسيار زياد بخش پاياني حاوي C شود.
در حال حاضر محققين سرگرم مطالعه روي اين موضوع هستند كه اين تقسيم و شكاف در چه محلي از AGRP اتفاق مي‌افتد. مطالعات اوليه نشان داده است كه شكاف در Arg19-x-x-Arg 82 روي داده و بنابراين پپتايد AGRP83-132توليد مي‌شود.
در مجموع اطلاعات حال حاضر ما بيان مي‌كنند كه AGRPپس از فرآيند نسخه‌برداري شكافته شده و AGRP83-132 را و يا يك يا چند جزء پاياني حاوي N را توليد مي‌كند (شكل 2-29)

شكل2-29 مدل بازبيني شده عملكرد AGRPدر هيپوتالاموس. AGRPبه داخل مسيرهاي ترشحي تنظيمي وارد مي‌شود. حداقل يك تقسيم (شكاف) پروتئوليتيك براي توليد AGRP83-132 و حداقل يك جزء حاوي بخش پاياني N اتفاق مي‌افتد. AGRP83-132 به عنوان آنتاگونيست رقابتي MC4R عمل كرده، اما همچنين مي‌تواند فعاليت آگونيست معكوس هم داشته باشد. AGRP83-132 بايد بر گيرنده‌هاي ديگري هم اثر كند تا اثر طولاني مدت منحصر به فرد خود را بر روي دريافت غذا اعمال نمايد. بعيد است كه MC3R بتواند به تنهايي اين پديده را توضيح دهد.

احتمالاً فراوري AGRPبيش از يك نوع

پایان نامه
Previous Entries منبع پایان نامه ارشد درباره اضافه وزن، فیزیولوژی، درون داده، تولیدات علمی Next Entries پایان نامه با موضوع سلامت روان، سلامت روانی، امید به زندگی، توزیع فراوانی