فلاونوئید و میزان جذب آن در بدن نسبت معکوس با مرگ ناشی از انسداد شریان دارد. تا 50 سال پیش اطلاعات در مورد مکانیسم‌های کارکرد فلاونوئیدها بسیار کم بود، اگرچه قرنهاست که در طب سنتی طیف گسترده‌ای از اثرات بیولوژیکی و درمانی گیاهان مختلف شناخته شده است (49).
فلاونوئیدها را می‌توان بر اساس ساختار مولکولی آنها به گروه‌های مختلف تقسیم بندی کرد. که در شکل (2-2)، 5 گروه اصلی آنها نشان داده شده است (49).
شکل (2-2) ساختار مولکولی 5 گروه اصلی فلاونوئیدها
فلاون‌ها ساختار مسطحی دارند، زیرا یک پیوند دوگانه در حلقه آروماتیک مرکزی وجود دارد. کوئرستین عضوی از این گروه می‌باشد که به مقدار فراوان در پیاز، سیب، کلم بروکلی و توت یافت می‌شود. گروه دوم فلاوانول‌ها هستند که عمدتا در مرکبات یافت می‌شوند. مثالی از این گروه نارنج می‌باشد. فلاونوئیدهای متعلق به کاتچین‌ها عمدتا در چای سبز و چای‌سیاه وجود دارند. درحالی‌که آنتوسیانین‌ها در توت فرنگی و توت‌های دیگر، انگور و چای یافت می‌شوند. در شکل (2-3) ساختار این چهار گروه مهم فلاونوئیدی نشان داده شده است (49).
شکل (2-3) ساختار مولکولی 4 گروه مهم از فلاونوئیدها
عمل مهم فلاونوئیدها به دام انداختن رادیکال‌های آزاد ناشی از اکسیژن می‌باشد. فلاونوئیدها اثرات ضد آلرژی، ضد التهاب، ضد ویروسی و ضد سرطانی دارند (49). در ادامه به بررسی اثر فلاونوئیدها، مکانیسم عمل آنها و کاربردهای اصلی آنها پرداخته می‌شود.
مکانیزم عمل فلاونوئیدها
اثرات آنتی‌اکسیدانی
مهمترین و شناخته‌ترین خاصیت هر گروه از فلاونوئیدها، قابلیت آنتی‌اکسیدانی آنها می‌باشد. به نظر می‌رسد فلاون‌ها و کاتچین‌ها قویترین فلاونوئیدها جهت محافظت بدن در برابر گونه‌های اکسیژن فعال می‌باشند. سلولها و بافت‌های بدن، به‌طور مستمر در معرض رادیکال‌های آزاد و اکسیژن فعالی که در طی متابولیسم طبیعی بدن تولید می‌شوند، قرار دارند. مکانیزم‌ها و سلسله مراحلی که به وسیله آنها رادیکال‌های آزاد با بخش‌های سلولی تداخل می‌کنند، تاکنون به طور کامل شناخته نشده است ولی یکی از مهمترین وقایع، پراکسیداسیون چربی‌ها است که منجر به خرابی غشای سلولی می‌شود. این خرابی سلولی منجر به جابجایی در بار شبکه سلولی و تغییر فشار اسمزی می‌شود و نهایتا سبب هضم و مرگ سلول می‌گردد. رادیکال‌های آزاد، می‌توانند عوامل التهاب را جذب کرده و منجر به التهاب عمومی و نابودی بافت شوند. ارگانیزم‌های زنده جهت محافظت خود از گونه‌های اکسیژن فعال، مکانیزم‌های موثری را اعمال می‌کنند. مکانیزم دفاع آنتی‌اکسیدان از بدن با استفاده از آنزیم‌هایی مثل دیسموتازسوپراکسید، کاتالاز و پراکسیدازگلوتاسیون و همچنین گروه‌های غیر آنزیمی مثل گلوتاتیون، اسیدآسکوربیک و الفاتوکوپرول انجام می‌شود. فلاونوئیدها علاوه‌بر این که فرآیند آنتی‌اکسیدانی درونی بدن را تسریع می‌کنند، قادر هستند به سه طریق تولید کننده‌های رادیکال آزاد را مهار کنند که در زیر شرح داده می‌شود (49).
1) به دام انداختن رادیکال‌ها به طور مستقیم
فلاونوئیدها به روش‌های مختلفی می‌توانند از صدمات ایجاد شده توسط رادیکال‌های آزاد جلوگیری کنند که یکی از آنها روش به دام انداختن مستقیم رادیکال‌های آزاد می‌باشد. فلاونوئیدها با رادیکال‌های آزاد واکنش داده و طی یک واکنش اکسیداسیون منجر به ایجاد رادیکال‌های پایدارتر می‌شوند، به عبارتی فلاونوئیدها گونه‌های اکسیژن فعال را به گونه‌های غیر فعال تبدیل می‌کنند. این اثر ناشی از فعالیت بالای گروه هیدروکسی فلاونوئیدها است که رادیکال‌های غیر فعالی مطابق معادله زیر ایجاد می‌کنند (49).
Flavonoid(OH) + R Flavonoid(O) + RH
R ، یک رادیکال آزاد است و O، یک رادیکال اکسیژن می‌باشد. فلاونوئیدهای انتخابی (فلاون‌ها وکاتچین‌ها) می‌توانند مستقیما سوپراکسیدها را به‌دام بی‌اندازند، در حالی که فلاونوئیدهای دیگر رادیکال اکسیژن بسیار فعال حاصل از پراکسی‌نیتریت را به دام می‌اندازند. اپی‌کاتچین قدرت زیادی در به دام انداختن رادیکال‌ها دارند. قدرت به دام انداختن روتین بعلت فعالیت بازدارنده آن روی آنزیم گزانتن‌اکسیداز می‌باشد. فلاونوئیدها با به دام انداختن رادیکال‌ها از اکسیداسیون LDL در محیط آزمایشگاهی جلوگیری می‌کنند. این عمل ذرات LDL را محافظت می‌کند و از لحاظ تئوری، فلاونوئیدها عمل بازدارنده‌ای در برابر تصلب شرایین دارند (49).
2) اکسید نیتریک
چند نوع فلاونوئید از جمله کوئرستین سبب کاهش صدمه ناشی از کم خونی، از طریق واکنش با آنزیم اکسید-نیتریک سینتتاز می‌شوند. اکسید نیتریک توسط چند نوع سلول از جمله آندوتلیال و ماکروفاژها تولید می‌شوند. اگرچه آزاد شدن زود هنگام اکسید نیتریک سینتتاز در تداوم اتساع رگ‌های خونی مهم است، غلظت‌های بالاتر اکسید نیتریک از طریق اکسید نیتریک سینتتاز در ماکروفاژها منجر به نابودی اکسایشی می‌شود. در این شرایط، ماکروفاژهای فعال شده، همزمان مقدار زیادی اکسید نیتریک و آنیون‌های سوپراکسید را تولید می‌کنند. وقتی فلاونوئیدها به عنوان آنتی‌اکسیدان استفاده می‌شوند، رادیکال‌های آزاد به‌دام می‌افتند و بنابراین دیگر با اکسید‌نیتریک واکنش نمی‌دهند که این عمل از نابودی سلولها جلوگیری می‌کند. اکسید نیتریک خود به‌عنوان رادیکال آزاد عمل می‌کند و گزارش شده است که مولکول‌های اکسید نیتریک مستقیماً بوسیله فلاونوئیدها به دام می‌افتند. بنابراین به دام انداختن اکسید نیتریک از جمله اثرات مهم و درمانی فلاونوئیدها به شمار می‌رود (49).
3) گزانتن‌اکسیداز
مسیر گزانتن اکسیداز، به عنوان یک مسیر مهم در صدمات اکسایشی، مخصوصا در شرایط کم خونی38 محسوب می‌شود .هم گزانتن‌اکسیداز و هم گزانتن‌دی‌هیدروژناز درمتابولیسم تبدیل گزانتن به اسید‌اوریک دخیل هستند. گزانتن‌دی‌هیدروژناز شکل آنزیمی موجود در شرایط فیزیولوژیکی است، در حالیکه در شرایط کم خونی به شکل گزانتن‌اکسیداز تبدیل می‌شود. گزانتن‌اکسیداز منبع رادیکال‌های آزاد اکسیژن می‌باشد. در شرایط کم خونی، گزانتن‌اکسیداز با اکسیژن مولکولی واکنش می‌دهد و رادیکال‌های آزاد سوپراکسید را ایجاد می‌کند. حداقل دو فلاونوئید کوئرستین و سیلیبین مانع فعالیت گزانتن‌اکسیداز می‌شوند که در نتیجه صدمات اکسایشی کمتری در بدن ایجاد می‌شود. مطالعات نشان داده است که لوتئولین مهمترین فلاونوئید بازدارنده در برابر فعالیت گزانتن‌اکسیداز می‌باشد (49).
اثرات درمانی فلاونوئیدها
رابطه فرضی بین مکانیزم عمل و اثرات طبی فلاونوئیدها در شکل (2-4) نشان داده شده است. اثرات درمانی مختلف فلاونوئیدها در زیر شرح داده می‌شود (49).
شکل (2-4) رابطه فرضی بین مکانیزم عمل و اثرات طبی فلاونوئیدها
1) اثرات ضد تصلب شرایین
فلاونوئیدها بعلت خواص آنتی‌اکسیدانی، تأثیر عمده ای روی سیستم عروقی بدن دارند. رادیکال‌های اکسیژن LDL را اکسید می‌کنند که سبب صدمه دیواره آندوتلیال می‌شود و در نتیجه تغییرات تصلب شرایین را تشدید می‌کند. مطالعات نشان داده است که مصرف فلاونوئیدها از بیماری قلبی-عروقی جلوگیری می‌کند (49).
هتروگ39 و سایرین بیان کرده اند که مصرف منظم فلاونوئیدها خطر مرگ ناشی از بیماری‌های قلبی-عروقی را در مردان میانسال کاهش می‌دهد. مطالعات در ژاپن نشان داده است که رابطه معکوسی بین فلاونوئید و غلظت کلی کلسترول پلاسما وجود دارد. هم چنین مصرف فلاونوئیدها نسبت معکوسی با بیماری مغزی40 دارد (49).
2) اثرات ضد التهاب
آنزیم‌های سیکلواکسیژناز و لیپواکسیژناز نقش مهمی در التهاب بدن دارند. این دو آنزیم در آزاد کردن اسید آراشیدونیک که نقطه شروعی برای التهاب بدن می‌باشد، بسیار مؤثر هستند. نئوفیل‌هایی چون لیپواکسیژناز ترکیبات شیمیایی مانند اسید آراشیدونیک را ایجاد کرده و آزاد شدن سیتوکین‌ها را تحریک می‌کنند. ترکیبات فنولی منتخب، هم از فعالیت سیکلواکسیژناز و هم 5-لیپوکسیژناز جلوگیری می‌کنند. این امر آزاد شدن اسیدآراشیدونیک را کاهش می‌دهد. مکانیسم دقیقی که طی آن، فلاونوئیدها مانع عمل این دو آنزیم می‌شوند کاملاً مشخص نشده است. کوئرستین، به طور خاص هم از فعالیت سیکلواکسیژناز و هم لیپواکسیژناز جلوگیری می‌کند، بنابراین مانع ایجاد التهاب می‌شود (49).
3) اثرات ضد لخته شدن
اجتماع پلاکت‌ها هم به پیشرفت تصلب شرایین و هم به تشکیل دیواره لخته‌ای کمک می‌کند. پلاکت‌های فعال شده سبب انسداد سرخرگ‌های قلب شده و رادیکال‌های آزاد اکسیژن و پراکسید چربی تولید می‌کنند که مانع تشکیل پروستاسایکلین و اکسید نیتروز می‌شود. در سال 1960 کشف شد که رنگدانه چای از مجتمع شدن پلاکت‌ها جلوگیری می‌کند. فلاونوئیدهای انتخابی مانند کوئرستین، کامپفرول و میریستین از عوامل بازدارنده‌ها ی پلاکت در سگ و میمون شناخته شده‌اند. فلاونول‌ها به طور ویژه، ضد لخته شدن پلاکت‌ها هستند، زیرا مستقیما رادیکال‌های آزاد را به دام انداخته، در نتیجه غلظت‌های مناسب اکسید نیتریک و پروستاسایکلین را حفظ می‌کنند. مطالعات نشان داده است که فلاونوئیدها عوامل ضد لخته قوی هم در محیط آزمایشگاه و هم در بدن انسان می‌باشند ز یرا از فعالیت آنزیم‌های لیپواکسیژتاز و سیکلواکسیژناز جلوگیری می‌کنند. این مسأله بخوبی مشخص شده است که اسیدآراشیدونیک در شرایط ضد التهاب آزاد می‌شود و تحت متابولیزم پلاکت‌ها به پروستاگلاندین41، اندوپراکسیدها42 و ترومبوکسان A2 تبدیل می‌شود که منجر به اجتماع پلاکت‌ها می‌گردد. مهمترین اثر ضد لخته شدن فلاونوئیدها ممانعت آنها از تشکیل ترومبوکسان A2 است. فلاونوئیدها به روش‌های مختلفی روی متابولیسم اسیدآراشیدونیک اثر می‌گذارند. برخی از فلاونوئیدها به‌طور خاص، سیکلواکسیژناز یا لیپواکسیژناز را بلوکه می‌کنند، در حالیکه برخی دیگر هر دو آنزیم را بلوکه می‌کنند (49).
4)اثرات ضد تومور
فعالیت ضد توموری فلاونوئیدها هنوز مورد بحث است. سیستم‌های آنتی‌اکسیدانی غالباً ناکافی هستند و صدمات ناشی از اکسیژن رادیکالی، علت مؤثر در سرطان‌زایی شناخته شده است. گونه‌های اکسیژن آزاد سبب نابودی DNA و تقسیم سلولها بدون برگشت می‌شوند که این امر منجر به جهش سلولی می‌شود. اگر این تغییرات در ژن‌های مهم اتفاق بیفتد، مسأله حادتر خواهد بود. فلاونوئیدها به‌عنوان آنتی‌اکسیدان از سرطان‌زایی جلوگیری به عمل می‌آورند. برخی فلاونوئیدها مانند فیستین، آپی‌ژنین و لوتئولین، بازدارنده‌های برجسته تکثیر سلولی به‌شمار می‌روند. مطالعات پزشکی وسیعی نشان داده است که یک رابطه معکوس بین مصرف فلاونوئید و سرطان ریه وجود دارد. این عمل عمدتاً به کوئرستین نسبت داده شده است (49).
5) اثرات ضد پوکی استخوان
در مطالعه ای در کشور انگلیس، تراکم استخوانی بین زنان سالمندی که چای مصرف می‌کردند و گروهی که چای استفاده نمی‌کردند، مقایسه شد و مشخص گردید زنانی که چای می‌نوشیدند، تراکم استخوانی بالاتری نسبت به گروه دیگر داشتند. فلاونوئیدها در چای عامل جلوگیری از بیماری پوکی استخوان می‌باشند (49).
6) اثرات ضد ویروس
اثرات ضد ویروس فلاونوئیدها توسط ونگ43 (1998) مورد مطالعه قرار گرفت و مشخص شد که برخی از ویروس‌ها تحت تاثیر فلاونوئیدها قرار می‌گیرند. از جمله: ویروس تب خال، ویروس دستگاه تنفسی، آنفلوآنزا و ویروسی که سبب عفونت مجاری تنفسی می‌شود (50). گزارش شده است که کوئرستین خاصیت ضدعفونی کننده دارد. برخی از فلاونوئیدها هم روی همانند سازی بین سلولی ویروس‌ها اثر می‌گذارند، در حالی که بقیه مانع خواص مسری ویروس‌ها می‌شوند. تاکنون مطالعات زیادی روی اثرات ویروس‌ها در محیط آزمایشگاهی انجام شده است و در مورد اثرات ضد ویروسی فلاونوئیدها در بدن انسان، مطالعات ناچیزی صورت گرفته است. شواهدی موجود است که فلاونوئیدها در شکل گلیکونی نسبت به شکل آگلیگونی، اثرات بازدارنده‌تری روی مسری بودن ویروس‌ها دارند. به علت پخش بیماری در سرتاسر دنیا از سال 1980، تحقیقات ضد ویروسی فلاونوئیدها عمدتاً روی44 HIV متمرکز شده است. بسیاری
