منابع پایان نامه درمورد ایمن سازی، کشورهای در حال توسعه، تحقیق و توسعه، هزینه تولید

دانلود پایان نامه ارشد

را بدون ایجاد بیماری بالینی آلوده کند (144).
2-17-2-واکسن های پروتئینی و پپتیدی
در واکسن های پروتئینی و پپتیدی زیر واحد، ژن های HPV انتخاب شده به داخل مخمر یا دیگر ارگانیسم ها قرار داده می شوند که مقدار زیادی از پروتئین یا پپتید انتخابی را تولید می کنند (پپتیدهای کوتاه همچنین می توانند به صورت سنتزی تولید شوند). زمانی که پپتیدها خالص می شوند، از آنجا که فاقد اجزای میکروبی اند که پاسخ ایمنی انسانی را تحریک کنند، برای غلبه بر این مشکل با یک ادجوانت مخلوط شده که آن ماده ایست که سیستم ایمنی را با القاء التهاب موضعی تحریک می نماید. (143). به دلیل اینکه ادجوانت ها جهت افزایش کارائی واکسن های پپتیدی حیاتی هستند، پژوهشگران در حال جستجو برای ادجوانت های جدید که قوی تر از alum هستند می باشند، که سلول های ایمنی و آنتی بادی های با واسطه ایمنی را تحریک نمایند، پاسخ های مخاطی را ارتقا دهند و پاسخ خاطره ای مناسبی را القاء نمایند (144).
واکسن های پپتیدی بی خطر هستند و به راحتی با هزینه تولید پایین تر تولید می شوند. اگر چه که در این روش جداسازی اپی توپ های خاص مشکل است، ممکن است پاسخ ایمنی مناسب را تولید نکند و یا پپتید ها خودشان تغییر شکل پیدا کنند و نتوانند یک پاسخ ایمنی قوی را تحریک کنند (150). مشکل دیگر این دسته از واکسن ها این است که واکسن های پپتیدی پاسخ T-Cell سایتوتوکسیک قوی را القاء نمی کنند، آنها ممکن است تولرانس را بیشتر از حفاظت القا کنند در حالیکه پاسخ ایمنی چند گانه ممکن است برای القاء ایمنی حفاظتی طولانی مدت مورد نیاز باشند (143). همچنین پپتید های کوچک ممکن است در محیط بدن ناپایدار باشند و ممکن است همان پاسخ ایمنی را در افراد مختلف ایجاد نکنند.
2-17-3-ذرات شبه ویروس( VLPs)
در این بخش به تشریح دو نوع از واکسن های پاپیلوماویروس انسانی با مکانیسم عملکرد، ایمونوژنیسیتی، خصوصیات کلینیکی و طول مدت حفاظت آن ها پرداخته می شود.
خصوصیات دو نوع واکسن HPV رایج که دارای مجوز استفاده نیز می باشند، دوظرفیتی (bivalent) و چهارظرفیتی (quadrivalent) هستند که هر دو با استفاده از تکنولوژی نوترکیب تولید شده اند (145،153). این واکسن ها در پیشگیری از سرطان گردن رحم تا حد قابل توجهی کارا بوده اند.
در حقیقت هدف این واکسن ها جلوگیری از عفونت ویروس از طریق تحریک تولید آنتی بادی علیه آن می باشد، جهت ساخت این واکسن ها از پروتئین L1 که تولید کپسید می کنند استفاده می شود (154). بیان پروتئین نوترکیب از طریق ذراتL1 ویروسی در سلول های یوکاریوتی تولید VLP می کند که شبیه ویروس ها هستند. این ذرات مواد ژنتیکی ویروسی یا محصولات بیولوژیکی زنده را شامل نمی شوند پس نمی توانند تکثیر شوند و عفونت زا نیستند بلکه می توانند باعث تحریک سیستم ایمنی شوند البته در مطالعات دیده شده است که VLP ناشی از دو پروتئین L1 و L2 نقش پیشگیری کننده ی بیشتری نشان داده است تا L1 به تنهایی (155).
جدول 2-1 : خصویات واکسن چهار ظرفیتی و دوظرفیتی HPV :

2-17-3-1 واکسن gardial
واکسن چهارظرفیتی که gardial هم گفته می شود یک واکسن پیشگیری کننده ای است که بر علیه سویه های 18، 16، 11، 6 HPV که مرتبط با سرطان رحم و زگیل تناسلی هستند، می باشد. این واکسن نیز شامل ذرات L1 است که در سیستم مخمر ساخته می شود، ادجوانت این واکسن alum است. این واکسن چهار ظرفیتی HPV برای استفاده زنان 9 تا 26 سال از FDA مجوز گرفته است. سن توصیه شده برای واکسیناسیون به طور روتین در آمریکا 11 تا 12 سالگی است. این واکسن می تواند در سن 9 سالگی در صورت صلاحدید پزشک داده شود. به طور ایده آل واکسن باید قبل از مواجهه بالقوه با HPV تزریق شود (تماس جنسی) با این حال زنانی که احتمالا قبلا با HPV مواجهه داشته اند می توانند واکسینه شوند. چون واکسن چهار ظرفیتی HPV یک واکسن ساب یونیت است ومی تواند برای زنانی که ضعف ایمنی به دلیل بیماری یا دارو دارند تجویز شود، زنان شیرده نیز می توانند واکسن را دریافت کنند. این واکسن مورد تایید سازمان سلامت کانادا است (156).
واکسن چهارظرفیتی که شامل چهار VLP می باشد، دو تای آنها مربوط به HPV16,18 می باشد که سرطان زا هستند و دو تای آنها مربوط به HPV6,11 می باشد که سرطان زا نیستند ولی باعث زگیل های تناسلی می شوند (157).
هر ml 5/ . معادل یک دوز از واکسن چهار ظرفیتی، شامل gµ20 پروتئین L1 از HPV6، gµ 40 پروتئین L1 از HPV11، gµ40 پروتئین L1 از HPV16 و gµ 20 پروتئین L1 از HPV18، هیستیدین، پلی سوربیت، سدیم بوریت و آب می باشد، اما هیچ آنتی بیوتیکی در آن وجود ندارد (157).
2-17-3-2 واکسن Cervarix
واکسن دوظرفیتی یا Cervarix نیز یک واکسن پیشگیری کننده بر علیه سویه های 18، 16HPV که مرتبط با سرطان گردن رحم هستند، می باشد. این واکسن القا کننده ایمنی همورال است و توسط ذرات L1 ویروسی به وجود آمده که در باکولوویروس ها ساخته شده است. این ویروس ها پارازیت حشرات هستند. در این واکسن از ادجوانت ASo4 که شامل مونوفسفات لیپید A است و آلومینیوم استفاده شده است. این واکسن مورد تایید اروپا، استرالیا واخیرا مورد تایید سازمان غذا و دارو آمریکا است (154).
در سال 2008 برای هر دو واکسن(دوظرفیتی و چهارظرفیتی) برای استفاده در زنان در چندین کشور مجوز داده شده و برای واکسن چهارظرفیتی نیز برای مردان در بعضی کشورها مجوز داده شد.
واکسن دوظرفیتی که مربوط به دو VLP است، یکی از آنها مربوط به HPV16 و یکی مربوط به HPV18 می باشد. هر ml 5/ 0 دوز از واکسن دو ظرفیتی شامل gµ 20 پروتئین L1 از HPV16t و gµ 20 پروتئین L1 از HPV18 می باشد که در ادجوانت ASO4 اختصاصی جذب شده اند (157).
2-17-3-3 مکانیسم عملکرد وایمونوژنیسیتی واکسن های دوظرفیتی و چهار ظرفیتی:
ایمونوگلوبولین G (IgG) بعد از واکسیناسیون با HPV در بدن انسان ایجاد می شود که برای حفاظت مهم می باشد.
IgG سرم خنثی ممکن است از مویرگ ها به سلول های بنیادی بازال در موکوس اپیتلیال تناسلی منتقل شود و به ذرات ویروسی متصل شود (158).
فرض بر این است که واکسن HPV ممکن است Cross-protection را در برابر انواع HPV غیر واکسینه فراهم کند که این کار را از طریق القای آنتی بادی های خنثی کننده انجام می دهد. Cross- reaction مشترک به دلیل همولوژی بین VLP ها و اپی توپ های Cross – neutralizing رایج صورت می گیرد (158).
تجزیه و تحلیل ابتدایی نشان می دهد که واکسن های چهار ظرفیتی آنتی بادی های خنثی کننده را می توانند در برابر HPV35 و 45 در آزمایشگاه افزایش دهند و ممکن است که بتوانند انواع ژنتیکی HPV را خنثی کنند. واکسیناسیون با واکسن دوظرفیتی در افراد با سرولوژی مثبت نشان داده است که بیش از 80% در برابر HPV31 و45، اثر کرده است (158).
2-17-4- DNA واکسن ها
یکی از راهکارهای جدید و قدرتمند در واکسیناسیون ضد توموری، تلقیح مستقیم DNA پلاسمیدی کد کننده آنتی ژن‌های توموری می باشد که به این تکنیک ایمن سازی DNA می گویند و قادر است هر دو پاسخ ایمنی سلولی و هومورال اختصاصی آنتی ژن‌ را القا نماید (159). DNA پلاسمیدی فاقد پوشش که سالم است، ایمنی زایی پایینی دارد، بنابراین می توان آن را به طور مکرر استفاده کرد. واکسن های DNA را می توان به آسانی در حجم بالا، با خلوص بالا تهیه کرد و نسبت به پروتئین ها و سایرپلیمرهای بیولوژیکی، پایداری نسبتا بالایی دارند (160). برای پیشگیری ازعفونت ویروسی و برای درمان بیماری های ویروسی، لنفوسیت های T سیتوتوکسیک ضروری هستند. ایمن سازی با DNA می تواند به طور بالقوه در القای یک پاسخ CTL محدود به MHC clas I بسیار موثر باشد، زیرا DNA کد کننده آنتی ژن مورد نظر به طور مستقیم به درون سلول تحویل داده می‌شود و در آنجا محصول ژن آن در دسترس مسیر پردازش آنتی ژن‌MHC class1 قرار می گیرد (57). ایجاد سلول کشی با واسطه سلولT یا با واسطه‌آنتی بادی علیه سلول‌های توموری قادر است رشد تومور را مهار کند و باعث بازگشت و بهبود تومور گردد (141).
واکسن های DNA واکسن های نسل سوم هستند و نسبت به سایر واکسن ها مزایای بسیاری دارند (161) که عبارتند از:
این واکسن ها را می توان به آسانی تهیه کرد. ژن‌های وارد شده به درون وکتور ( پلاسمیدی) را می توان به آسانی تغییر داد و به راحتی توالی های مشخصی را حذف یا اضافه کرد (162).
واکسن‌های DNA نسبت به دما پایدار هستند. به ویژه ‌در کشورهای در حال توسعه، از نظر اقتصادی، حمل ونقل آنها آسان است (163).
پاسخ های ایمنی القاء شده توسط واکسن های DNA طولانی مدت هستند و توانایی تحریک ایمنی سلولی و هومورال دارند (164).
ایمن سازی با DNA پاسخ ایمنی علیه DNA خود وکتور را القا نمی کند، بنابراین می توان واکسن DNA را به طور مکرر استفاده کرد. این جنبه مهم است زیرا درمان سرطان ممکن است نیازمند ایمن سازی مکرر باشد (57).
به دلیل عدم ریزش ویروس عفونی باعث انتشار بیماری نمی شوند (165).
زمان لازم برای خالص سازی که در تهیه پروتئین های نوترکیب وجود دارد، حذف می شود (166).
بطور کلی اثرات درمانی این DNA واکسن ها از طریق القا سلول‌های Th1 صورت می گیرد. لیز سلول‌های آلوده به پاپیلوماویروس انسانی که توسط سلول‌های Th1 انجام می شود از طریق 4 مکانیسم صورت می گیرد که عبارتند از: اثر سلول کشی سلول‌های TCD8+ محدود به MHC CLASS I، اثرسلول کشی سلول های TCD4+ محدود به MHC class II، تولید سایتوکاین های اختصاصی آنتی ژن (مانند IFγ و TNFα) و مکانیسم کشندگی ماکروفاژ‌های فعال شده با سایتوکاین ها. بنابراین واکسن های درمانی با تحریک پاسخ های ایمنی اندروژن، می توانند برای درمان استفاده شوند (9).
یکی از نگرانی ها درباره واکسن DNA تاثیر محدود آنهاست. DNA واکسن ها مانند وکتورهای ویروسی قدرت تکثیر و انتشار را ندارند و این یکی از محدودیت های این واکسن ها نسبت به وکتورهای ویروسی است (167).
چندین راهکار برای افزایش تاثیر واکسن های DNA به کار گرفته شده است که به اختصار عبارتند از: استفاده از آنتی ژن‌های هدفمند برای تجزیه سریع در داخل سلول، آنتی ژن‌هایی هدایت شده برای APC ها توسط فیوژن‌ به لیگاندهایی برای رسپتورهای APC، آنتی ژن‌های متصل شده به کموکاین ها یا به یک سکانس پاتوژن مانند قطعه C توکسین کزاز، تلقیح همزمان کموکاین ها، مولکول های کمک محرک، استفاده همزمان یا الیگونوکلئوتیدهای CPG، اتصال به کالرتیکولین، اتصال به دومین II توکسین سودوموناس آیروژینوزا، اتصال به VP22 ویروس هرپس سیمپلکس تیپ یک، اتصال به توکسین باکتریایی ETA و اتصال به HSP70 (168).
در تکنیک DNAواکسن ، با استفاده از فناوری DNA نوترکیب، ژن های HPV به ساختارهای DNA حلقوی و کوچک موجود در باکتری ها که پلاسمید نامیده می شوند اضافه شده اند، سپس پلاسمید که به طور انبوه در باکتری ها تولید شده، خالص شده و به دریافت کنندگان واکسن تزریق می شوند که یا درمحلول های سالین یا توسط پرتاب دانه های پوشیده شده از DNA به داخل سلول با تفنگ ژنی تزریق می شوند (146). درانسانها، سلول ها DNA پلاسمید را انتخاب خواهند کرد و سپس آنتی ژن HPV انتخاب شده را تولید می کنند.
با آزمایشات حیوانی از واکسن های DNA در برابر تنوعی از پاتوژن ها از جمله HPV فهمیده اند که آن ها واکسن های بالقوه با مزایای چندگانه نسبت به دیگر واکسن ها هستند. آن ها سلول های ایمنی را به خوبی القا می کنند، آنتی بادی ها را در برابر شکل اولیه پروتئین ها بالا می برند و می توانند ایمنی طولانی مدت توسط سلول های میزبان که تولید آنتی ژن را برای سال ها ممکن است ادامه دهند القا کنند (169).
Merk در حال همکاری با موسسه Vical روی تحقیق و توسعه برای DNA واکسن ها جهت بیماری های عفونی چندگانه از جمله هرپس ها، HIV و هپاتیت ها به خوبی HPV هستند (170).
آن ها در حال آزمایش کردن اثری از مسیرهای تحویل مختلف برروی ایمنی مخاطی هستند و درحال بررسی استفاده از

پایان نامه
Previous Entries پایان نامه با واژگان کلیدی آثار منظوم و منثور، مذهب مالکی، اغراض شعری، آثار منثور Next Entries منابع پایان نامه درمورد کشورهای در حال توسعه، ایمن سازی، هزینه های درمان، بیوتکنولوژی