تحقیق درباره پیوند دوگانه، شیمی درمانی، میزان فروش

دانلود پایان نامه ارشد

اصلی تشکیل شده است:
حلقه لاکتونی بزرگ یا آگلیکون – که می‌تواند 9، 12، 14، 16، … عضوی باشد – که دارای چند پیوند دوگانه و انشعابات فراوان به نام پلی کتاید است.
مولکول‌های قند آمین‌دار که با پیوند گلیکوزیدی به حلقه لاکتونی اتصال یافته‌اند(10).
اولین آنتی‌بیوتیک ماکرولیدی در سال 1942 کشف و پرواکتینومایسین نامیده شد. در سال 1952، Mc.Gure و همکارانش موفق به تولید آنتی‌بیوتیک ماکرولیدی اریترومایسین شدند. در دهه 90 میلادی ماکرولیدهای جدید شامل کلاریترومایسین ، آزیترومایسین و دیتریومایسین به بازار ارائه شد(1).
جدول(1-1): راهنمای دوزاژ ماکرولیدهای خوراکی(1)
نام ژنریک
میزان قرص/کپسول
دوزاژ بالغین
آزیترومایسین
250 ، 500 میلی گرم
mg day1,then 250 mg qd×4500
کلاریترومایسین
250 ، 500 میلی گرم
mg bid 500-250
دیتریومایسین
250 میلی گرم
mg qd 500
اریترومایسین base
500 ، 333، 250 گرم
mg qid;333 mg tid; 500 mg bid500 – 250
اریترومایسین استولات
250 میلی گرم
فرمولاسیون مایع یا سوسپانسیون (در افراد بالغ استفاده نمی‌شود)
اریترومایسین اتیل سوکسینات
400 میلی گرم
mg qid 500

امروزه ماکرولیدها در بین گروههای آنتی‌بیوتیکی از نظر تولید و مصرف مرتبه دوم و به لحاظ قیمت رتبه سوم را دارند.(Omura ,Tanaka ,1986)، بطوریکه در سال 2000 در هند 22% بازار آنتی‌بیوتیک‌ها را بعد از سفالوسپورین 33% و پنی سیلین 23% بدست آورده‌اند. میزان فروش سالیانه ماکرولیدها در سال 2000 در آمریکا 350 میلیون دلار اعلام گردید. در سال 1993 فروش ماکرولیدها در ژاپن بیشتر از پنی سیلین‌ها بود.
بر طبق آمار IMS heat (Inter national statics) در سال 1988 فروش جهانی کل آنتی‌بیوتیک‌ها 206 میلیارد دلار و سهم کلاریترومایسین بیش از 1025 میلیارد دلار بوده است.
دسته‌ای از آنتی‌بیوتیک‌ها، باکتریواستاتیک آب گریز معمولا بازی هستند و عمدتا بر باکتری‌های گرم مثبت به خصوص Staphilococcus اثر می گذارند(45).
ماکرولیدها بر اساس تاثیرشان به سه دسته تقسیم می‌شوند‌:
ضد باکتری
ضد قارچ
ضد انگلی
ماکرولیدهای ضد قارچی دارای حلقه لاکتونی بزرگ 26 تا 37 عضوی و پیوند دوگانه هستند مثل آمفوتریپسین و نیستاتین.
ماکرولیدهای ضد انگلی نیز یک حلقه لاکتونی16 عضوی دارند مثل میلبمایسین(51).
آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی باکتریو‌استاتیک با اتصال پیدا کردن به زیر واحد‌های 50S ریبوزومی بروز می‌دهند. مکانیسم عمل ماکرولیدها مدت‌ها مورد بحث بوده ولی به تازگی اتفاق نظری پیدا شده که می‌گوید ماکرولیدها با تحریک نمودن و جدا شدن پیتیدیل tRNA از ریبوزوم ها به هنگام جابجایی عمل می‌کنند . اتصال پیدا کردن مستقیم ماکرولیدها به RNA ریبوزومی 23S نشان داده است که در آن محل‌های 2062 – 2058 مولکول اشغال می‌گردد(23).
بزرگترین منبع ماکرولیدها اکتینومیسیت‌ها می‌باشند. به طوریکه تا به امروز بیشتر از 300 ماکرولید 16 عضوی و 10 ماکرولید 14 عضوی توسط آنها تولید شده است( 2002 ، omura ). علاوه بر اکتینومیسیت‌ها , ماکرولیدها از جلبک‌ها و کرم‌ها نیز تولید می‌شوند. مثلا یک آنتی‌بیوتیک ماکرولیدی ضد قارچی بنام گویندومین از جلبک دریایی Alexandrium biranoi جدا گردیده است(11).
آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی در تخمیر‌های غوطه‌ور تولید می‌شوند، بهترین درجه حرارت برای تولید اکثر آنها بین 25 تا 28 درجه سانتی گراد و برای اریترومایسین 33 درجه سانتی گراد می‌باشد(17).
1-10-2) طبقه‌بندی بر اساس مکانیسم عمل
آنتی‌بیوتیک‌ها بر اساس عملکرد شان به چند دسته تقسیم می‌شوند:
آنتی‌بیوتیک‌های باز‌دارنده سنتز پروتئین
آنتی‌بیوتیک‌های بازدارنده سنتز اسید‌نوکلییک
آنتی‌بیوتیک‌های بازدارنده سنتز غشای سلولی
آنتی‌بیوتیک‌های بازدارنده سنتز دیواره سلولی
سایر واکنش‌های متابولیسمی ویژه (23)
1-10-3) آنتی‌بیوتیک‌های بازدارنده سنتز پروتئین
سنتز پروتئین بوسیله برخی از آنتی‌بیوتیک‌ها متوقف می‌شود و برخی از آنها سمیت انتخابی علیه باکتری‌ها دارند. انتخابی بودن آنتی‌بیوتیک‌هایی که به طور بالینی علیه سنتز پروتئین‌های باکتری مصرف می‌شوند، اصولا بعلت اتصال انتخابی آن ها به ریبوزوم‌های باکتری‌ها است.
ریبوزوم‌ها محل اتصال اسیدهای‌آمینه به یکدیگر و سنتز پروتئین‌ها هستند. ریبوزوم‌های باکتریایی در اولتراسانتریفوژ با سرعت 70S ته نشین شده و رسوب می‌کنند؛ به همین دلیل آنها را ریبوزوم‌های 70S می‌نامند(28).
ریبوزوم‌های 70S دارای 2 واحد 30S و 50S می‌باشند. زیر واحدهای 30S ریبوزومی دارای یک مولکول SRNA 16 و 21 پروتئین ( بنام‌های S1 و S2 … تا S12 ) می‌باشند و زیر واحد‌های 50S هم دارای یک مولکول SRNA 5 و SRNA 23 همراه با 32 پروتئین ( بنام های L1 و L2 … تا L32 ) است. شیاری که بین دو زیر واحد در ریبوزوم 70S وجود دارد احتمالا مربوط به جای دادن mRNA است(26و20).

1-11) عوامل تعیین‌کننده حساسیت و مقاومت میکروارگانیسم‌ها به آنتی‌بیوتیک‌ها
به هنگام درمان عفونت با آنتی‌بیوتیک‌ها، نتیجه درمانی مطلوب تحت تاثیر فاکتور‌های متعددی قرار دارد. معهذا به طور ساده باید گفت که موفقیت به حصول تراکم موثر ضد باکتریایی در محل عفونت بستگی دارد که برای متوقف کردن رشد باکتری‌ها کافی بوده و تعادل بین باکتری و میزبان را به نفع میزبان تغییر دهد.
هنگامیکه دفاع میزبانی موثر و کارا باشد، اثر باکتریایی لازم حداقل است. به عنوان مثال اثری که توسط داروهای باکتریوستاتیک فراهم می‌گردد نظیر کند کردن سنتز پروتئین و یا ممانعت نمودن از تقسیم سلولی(6).
از طرف دیگر، هنگامیکه دفاع میزبانی مختل شده باشد آنتی‌بیوتیک باکتریوساید و متلاشی کننده و کشنده باکتری برای حصول نتیجه مطلوب ضرورت پیدا می‌کند. دوز داروهای مصرف شده باید برای ایجاد اثر لازم بر روی میکروارگانیسم‌ها کافی باشد. معهذا، تراکم دارو در پلاسما و بافت بایستی پایین تر از تراکم سمی برای سلول‌های بدن انسان باشد.
هرگاه این هدف حاصل شود می‌توان میکروارگانیسم را نسبت به آنتی‌بیوتیک حساس در نظر گرفت. هرگاه تراکم لازم برای کشتن یا متوقف کردن رشد میکروارگانیسم بالاتر از تراکم مجاز باشد میکروارگانیسم را نسبت به آنتی‌بیوتیک مقاوم می‌شناسند(11) .
1-12) انتخاب آنتی‌بیوتیک‌ها
انتخاب درست آنتی‌بیوتیک برای درمان بیماری‌های عفونی روش پیچیده‌ای است که به قضاوت کلینیکی و اطلاعات دقیق فارماکولوژیک و فاکتور‌های میکروبیولوژیک نیاز دارد. متاسفانه، تصمیم درباره مصرف درست آنتی‌بیوتیک‌ها غالبا قاطع نیست و بدون در نظر گرفتن پتانسیل میکروب عفونی و یا مشخصات فارماکولوژیک آنتی‌بیوتیک اتخاذ می‌گردد .
آنتی‌بیوتیک‌ها به دو طریق مورد استفاده قرار می‌گیرند: درمان تجربی و درمان مشخص.
در درمان تجربی یا درمان آغازی آنتی‌بیوتیک بایستی بر روی همه انواع بیماریزای باکتری که احتمال می‌رود در عفونت دخالت داشته باشند موثر باشد، زیرا هنوز میکروارگانیسم یا میکروارگانیسم‌های مولد عفونت شناسایی نشده است. ترکیبی از آنتی‌بیوتیک‌ها و یا یک آنتی‌بیوتیک با طیف اثر وسیع به کار برده می‌شود. اما هنگامیکه میکروارگانیسم مولد عفونت شناسایی گردید، درمان مشخص با مواد ضد میکروبی ( با طیف اثر باریک ، سمیت کمتر ) برای کامل کردن دوره درمانی بکار برده می‌شود(40) .
هنگامیکه مصرف یک ماده ضدمیکروبی ضرورت پیدا می‌کند، هدف انتخاب دارویی است که به طور انتخابی علیه میکروارگانیسم یا میکروارگانیسم‌های احتمالی مولد عفونت موثر باشد و کمترین اثرات سمی و واکنش های آلرژیک را پدید آورد. مصرف بی‌رویه و بی‌خردانه آنتی‌بیوتیک‌ها موجب پیدایش میکروارگانیسم‌های مقاوم می‌شود(32).

1-13) موارد کاربرد آنتی‌بیوتیک‌ها
آنتی‌بیوتیک‌های شیمی‌درمانی می‌توانند یا از نوع آنتی‌بیوتیک های گسترده طیف ( فعال در مقابل تعداد زیادی از ارگانیسم ها) و یا از نوع آنتی‌بیوتیک‌های محدودالطیف( فعال در مقابل دامنه محدودی از ارگانیسم ها )باشند. اکثر آنتی‌بیوتیک‌ها به عنوان عوامل ضد میکروبی برای شیمی درمانی ساخته می‌شوند اما برخی دیگر از آنتی‌بیوتیک‌ها همان گونه که در ذیل مختصرا شرح داده شده موارد استفاده دیگری دارند(19).
آنتی‌بیوتیک‌های ضد تومور
آنتی‌بیوتیک‌های مورد استفاده در گیاه‌پزشکی
آنتی‌بیوتیک‌ها به عنوان نگهدارنده‌های غذایی
آنتی‌بیوتیک‌های تسریع کننده رشد حیوان و مورد استفاده به عنوان داروهای دامپزشکی(17)

1-14) اریترومایسین
1-14-1) تاریخچه و منبع
تاریخچه کشف اریترومایسین به حدود سال 1949 برمی‌گردد. دکتر Abelardo Aguilar دانشمند فیلیپینی چند نمونه از یک خاک محلی به نام Iloilo را برای کارمندش Eliliig فرستاد. تیم تحقیقاتی توسط I.M.MC Guire هدایت می‌شد. این تیم در سال 1952 توانست به جداسازی اریترومایسین از تولیدات گونه Streptomyces erythreus در نمونه خاک فرستاده شده دست یابد. در سال 1953 نام این آنتی‌بیوتیک به افتخار محل جداسازی نمونه ها Ilsone نامگذاری شد. بعدها به نام ژنریک اریترومایسین تغییر نام یافت(23).
امروزه با وجود گذشت 55 سال از کشف و تولید تجاری اریترومایسین، اما هنوز هم این آنتی‌بیوتیک سهم عمده ای در بازار مصرف آنتی‌بیوتیک‌ها را به خود اختصاص داده است. بازار مصرف اریترومایسین، اکنون دارای رشد 6 تا 8 درصد افزایش تولید در سال می‌باشد. برخی از تولید کنندگان عمده آن شامل: پارک دیویس (آمریکا)، بوتس (انگلستان) و برخی شرکتها در کشورهای آلمان، فرانسه، ایتالیا، اسپانیا، پرتقال، روسیه، هند و چین نیز جزء تولیدکنندگان این ماده می‌باشند. در سال 1994 در کشورهای صنعتی جمعا 2250 تن و در آمریکا 1500 تن در سال تولید شده است(1).

1-14-2)ساختمان و ویژگی‌های اریترومایسین
جدول (1-2): ویژگی های اریترومایسین

نام آیوپاک
(3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-6-

{[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy}-

14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-{[(2R,4R,5S,6S)-

5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy}-

3,5,7,9,11,13-hexamethyl-1-oxacyclotetradecane-2,10-dione
شماره CAS
۱۱۴-۰۷-۸
فرمول شیمیایی
C37H67NO13
گروه دارویی
داروهای ضد باکتری
طبقه‌بندی‌درمانی شیمیایی تشریحی
D10AF02 J01FA01 S01AA17 QJ51FA01
PubChem
۳۲۵۵
جرم مولی (گرم بر مول)
94/733 گرم بر مول
فارماکوکینتیک
این دارو از راه خوراکی به خوبی جذب می‌شود، اما در برابر اسید معده ناپایدار است.
نیمه عمر
5/1ساعت
متابولیسم
کبدی
دفع
از طریق ترشح در صفرا
زیست فراهمی
بسته به نوع استر آن ۳۰-۶۵ درصد است.
عوارض جانبی
تهوع، استفراغ، احساس ناراحتی در شکم، اسهال، کهیر، بثورات جلدی و سایر واکنش‌های آلرژیک کاهش بر گشت پذیر قدرت شنوایی
موارد مصرف
اریترومایسین در درمان انتریت ناشی از کامپلیوباکتر، پنومونی، بیماری لژیونر، سیفیلیس، التهاب مزمن پروستات، آکنه ولگاریس و برای پیشگیری از دیفتری و سیا سرفه مصرف می‌شود.
راه استعمال
دهانی، قطره چشم

اریترومایسین در شاخه آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید طبقه‌بندی می‌شوند. علت این نام‌گذاری وجود یک حلقه لاکتونی بزرگ در پیکره این آنتی‌بیوتیک می‌باشد. این حلقه در اریترومایسین 13 کربنی است. همچنین یک قند آمین‌دار به نام دززآمین دارد که با پیوند گلیکوزیدی به هسته آگلیکون (هسته لاکتونی) متصل است. علاوه بر اینها یک قند کلادینوز یا میکارز نیز در این ترکیب وجود دارد که ممکن است بجای این قند، قندهای دیگری در زنجیره وارد شود که البته سبب تغییر در خواص کلی می‌شود.
فرمول شیمیایی اریترومایسین C37H67NO13 است. جرم مولکولی آن g/mol 94/733 و نیمه عمر آن 5/1 می‌باشد(12).
اریترومایسین یک ترکیب کریستالی بی‌رنگ بوده که در آب کم‌محلول می‌باشد ولی در بسیاری از حلال‌های آلی ( مانند استن ، کلروفرم و الکل اتیلیک ) به خوبی قابل‌حل است. همچنین حلالیت آن در این حلال‌ها با درجه حرارت نسبت

پایان نامه
Previous Entries تحقیق درباره مورفولوژی Next Entries تحقیق درباره نام تجاری، ایالات متحده، درمان بیماران، افراد مبتلا