زیرا کاربرد درمانی آنها نه تنها بستگی به فعالیت زیاد آنتی‌بیوتیکی بلکه به خواص مهم دیگر از قبیل تحمل خوب، فارماکوسینتتیک رضایت‌بخش و غیره دارد(7 و 31).
امروزه این آنتیبیوتیکها موثرترین سلاح در زرادخانه پزشکان در مبارزه با بیماریهای عفونی هستند.از اینرو این ترکیبات بطور وسیعی بکار رفته و از نقطه نظر ارزش بازدهی یکی از بزرگترین طبقه تشکیل دهنده مواد داروئی می‌باشند. امروزه آنتی بیوتیک‌ها در دامپزشکی نیز مصرف شده و به عنوان ماده افزونی در غذای حیوانات بکار می‌روند و علاوه براین در گذشته بعنوان مواد حافظ گیاه و غذا بکار می‌رفته‌اند(8).
باید بخاطر داشت عصر طلایی آنتیبیوتیکها پایان یافته است و اگر تا چند دهه دیگر آنتیبیوتیکهای جدید وارد بازار نشوند، بیماریهای نوپدید ناشی از افزایش بیماریهای غیر حساس به آنتیبیوتیکهای کنونی، بشریت را تهدید خواهد کرد.
1-9) گروههای میکروبی تولید کننده آنتیبیوتیکها
آنتیبیوتیکها توسط باکتریها، آکتینو میستها و قارچها تولید می‌شوند. در قارچها فقط آنتیبیوتیکهای تولید شده توسط آسپرژیلاسه و مونیلیالس از نظر قابلیت استفاده حائز اهمیت هستند. ترکیبات ایزوله شده از بازیدیومیستها، هیچ کاربرد عملی نداشته اند. تنها 10 آنتی‌بیوتیک قارچی شناخته شده بطور تجارتی تولید می‌شوند و فقط پنی سیلین‌ها، سفالوسپرینC ،گریزیوفلوین و اسید فوسیدیک از نظر پزشکی مهم هستند(2).
در باکتریها گروههای طبقه بندی شده علمی زیادی وجود دارند که آنتیبیوتیکها را تولید می‌کنند. بیشترین تنوع در ساختمان و شمار آنتیبیوتیکها در استرپتومیستها، بخصوص در جنس استرپتومایسس یافت می‌شود. گروه مهم دیگر از ترکیبات، آنتیبیوتیکهای پپتیدی هستند که بوسیله باکتریهای جنس باسیلوس تولید می‌شوند(17).
1-9-1) اکتینومایستها
به دلیل اهمیت تجاری این گروه از میکروارگانیسم ها و به دلیل اینکه S.erythraea (میکروب مورد استفاده در این پروژه) یک عضو از این خانواده می‌باشد، در آن بخش به خواص عمومی اکتینومایستها اشاره خواهد شد.
اکتینومایستها که اهمیت کاربردی قابل ملاحظه‌ای دارند در خاک زندگی می‌کنند و تعداد خیلی زیاد و متنوعی از ترکیبات آلی را می‌توانند تجربه کنند. آنها در املاح سازی مواد آلی بینهایت مهم هستند. این گروه از باکتریها معمولا بوی خاک مرطوب می‌دهند و در ضمن بعضی از گونه‌های آن آنتی‌بیوتیک تولید می‌کنند که مهمترین آنها عبارتند از:
استرپتومایستها
نوکاردیا‌ها
میکرومونوسوراها
که از این سه دسته بالا استرپتوماست‌ها مهمترین گروه می‌باشند که خود به چند زیر مجموعه تقسیم می‌شوند :
استرپتوماسیس
اینترااسپورانژیوم
نوکاردیوید
اسپوریکتیا
استرپتوورتیسیلیوم
کینه اسپور
استرپتومایسس‌ها باکتریهای هوازی می‌باشند، گرم مثبت بوده و در برابر اسید و الکل مقاوم نیستند. این میکروارگانیسم‌ها کموارگانوتروف بوده و متابولیسم آنها از نوع اکسیداتیو است. اغلب نیترات را به نیتریت تبدیل کرده قادرند آدنین، کازئین، ژلاتین، تیروزین و نشاسته را تجزیه نمایند. در واقع این باکتریها قادرند از طیف وسیعی از منابع کربن و نیتروژن برای تولید انرژی و رشد استفاده کنند.
حرارت مناسب رشد آنها بین 25 تا 38 درجه سانتیگراد بوده ولی گونه های سرمادوست و گرمادوست هم دیده شده اند. pH مناسب رشد آنها بین 5/6 تا 8 است. استرپتومایسس‌ها را اغلب به عنوان گونه‌های کم‌مصرف می‌شناسند زیرا برای رشد تنها نیازمند یک منبع کربن و نیتروژن غیر آلی و نمک‌های معدنی می‌باشند.
در مورد تولید آنتی‌بیوتیک بوسیله این گونه، نکته جالب توجهی وجود دارد. این گونه اغلب برای تخریب و تحریک میکروب‌های مولد آنتی‌بیوتیک، از یک تکنیک حمله مصنوعی استفاده می کند. این تکنیک توسط خیلی از میکروبیولوژیست‌ها تأئید شده است که اگر یک میکروب مورد مولد ( قارچ یا باکتری ) احساس کند که به وسیله یک یا چند میکروارگانیسم دیگر مورد حمله قرار گرفته است، به دفاع از خود بر می‌خیزد و سلاح نیز در این مورد ترشح آنتی‌بیوتیک می‌باشد. بنابراین برای اینکه میکروب مولد آنتی‌بیوتیک برای تولید آن تحریک شود، موادمغذی طوری از ابتدا به محیط اضافه می‌شود که با رسیدن به فاز ساکن، مقدار بسیار کمی در محیط باقی مانده باشد. به عبارت دیگر در شروع تخمیر موادی را در محیط‌کشت قرار می‌دهند که به سهولت به وسیله سلولها مصرف می‌شوند. برای مثال، مواد زودهضم مانند گلوکز به عنوان منبع کربن و نیترات یا سولفات آمونیوم به عنوان منبع نیتروژن و همچنین مواد دیر‌هضم مانند نشاسته، آرد ذرت و گندم، به مقدار مناسب به محیط کشت اضافه می‌شود. در این صورت، وقتیکه مواد زودهضم مصرف شد، سلول ها دچار شوک مواد‌غذایی می‌شوند که این حالت برای سلول به منزله هجوم یک موجود مزاحم تلقی می‌شود و سلول برای مبارزه با آن آنتی‌بیوتیک ترشح می‌کند(25).
اگرچه بیشتر اکتینومیست ها میکروارگانیسم‌های زنده آزاد هستند اما یک تعداد کمی از آنها برای انسان و حیوانات و بعضی از گیاهان بیماریزا هستند. بیشتر آنتی بیوتیک‌های طبیعی مفید را اکتینومایستها تولید می‌کنند(59).
در بین اکتینومایستها، استرپتومایستها تقریبا 93% از متابولیت‌های ثانویه گزارش شده را تولید می‌کنند. (1982, Bushell). بیشتر اطلاعات موجود راجع به کشت اکتینومایستها از مطالعه گونه‌های استرپتومایسس بدست آورده شده است.
اکتینومایستها دارای دو مشخصه هستند که آنها را از باکتریهای دیگر متمایز می‌کند :
توانایی آنها برای سنتز مقدار زیادی از متابولیت‌های ثانویه
شکل رشد هسته‌ای
یک بررسی نشان داده است که حدود 67% از آنتیبیوتیکهای توصیف شده، در کشت‌های اکتینومایست یافت می‌شوند(1983, Bushell). با این وجود این اعضای اکتینومایست ها کمتر به عنوان گونه‌های مدل برای مطالعه سینتیک‌های اساسی رشد اتخاذ می‌شوند و در بیشتر حالت‌ها مدل‌هایی که رشد قارچهای رشته‌ای را توصیف می‌کنند را می‌توان برای کشت‌های اکتینومایست‌های رشته‌ای بکار برد.
باید توجه داشت که تشکیل محصول در کشت‌های اکتینومایست محدود به متابولیسم ثانویه نیست و نژادهای متنوع Streptomyces olivaceus که در همه جا موجود هستند یک مثال واضح است که علاوه بر آنتیبیوتیکهای بتالاکتام برای تولید ویتامین B12 و گلوکزایزومراز نیز استفاده می‌شود.
رشد اکتینومایستها بواسطه دراز شدگی متقارن(دراز شدن بواسطه توسعه سرکهای هیفی)است (1979Locci,). این پروسه را می‌توان در جوانه زدن اسپوری و در طول رشد مجدد قطعه‌های هیفی مشاهده کرد. رشد نوکی (توسعه سرکهای هیف ) استرپتومایستها را اولین بار Gottlieb (1953) گزارش کرد. مطالعات اتورادیوگرافیک با Streptomyces antibioyicus نیز رشد ترجیحی دیواره سلول در ناحیه نوک هیف را تأیید می‌کند (Brana و همکارانش 1982 ) (31).
هنگام رشد کردن روی یک زمینه جامد مانند آگار، شبکه رشته‌ای هیفها بوسیله رشد کردن اکتینومایستها هم روی سطح زمینه و هم داخل آن به شکل میسلیوم سوبستراتی توسعه می‌یابند.
سپتا معمولا هیفها را به سلولهای طویل (2µm و بزرگتر ) که محتوی چندین نوکلئویید هستند ، تقسیم می‌کنند. بعضی وقت‌ها یک جرم بافتی شکل بدست می‌آید که تالوس (ساقه) نامیده می‌شود. خیلی از اکتینومایستها میسلیوم هوایی نیز دارند که در بالای زمینه جامد دراز می‌شوند و تشکیل کانیدیا می‌دهند (59).
اسپورهای غیر جنسی با دیوارهای نازک ، کانیدیا نامیده می‌شوند.
Mendez و همکاران (1985) مطالعاتی بر روی کلونیهای در حال رشد روی فیلم‌های نازک سلوفان که روی سطح آگار مواد مغذی مناسب واقع شده بود، انجام دادند. نتایج آنها نشان می‌دهد که ترکیبات موجود در میسلیوم سوبستراتی می تواند به عنوان مواد مغذی در طول توسعه میسلیوم هوازی استفاده شود. رشد میسلیوم هوایی با لیز شدن یک جرم متناظر از هیف سوبستراتی همراه است بطوری که هیچ تغییر خالصی در وزن کلونی رخ نمی‌دهد. رشد میسلیوم هوایی تحت شرایطی رخ می‌دهد که هیف سوبستراتی به تنهایی عهده دار جذب مواد مغذی ضروری برای رشد می‌باشد(33).
اسپورهای اکتینومایست بوسیله تشکیل سپتال در سرکهای رشته ها، معمولا در پاسخ برای اتمام مواد مغذی، توسعه می‌یابد.
بعضی دیگر از خواص مهم عبارتند از:
مورفولوژی، رنگ میسلیومها و sporangia ، سطح شکل‌ها و آرایش کوندیوسپورها، درصد G+C در DNA ، توالیهای rRna 16 جزء فسفولیپید غشاء‌های سلولی و مقاومت حرارتی اسپور.
1-9-1-1) باکتری Saccharopolyspora erythraea
Saccharopolyspora erythraea یک اکتینومایست هوازی و گرم مثبت است. این میکروارگانیسم بصورت رشته‌ای چند سلولی با شاخه‌هایی به قطر 4/ 0 تا 8/0 میکرون رشد می‌کند. محدوده دمایی رشد آن بین Cْ 28 تا Cْ 38 و دمای رشد بهینه Cْ 34 است. همچون سایر اکتینومایست‌های رشته‌ای ، کشت غوطه‌ور این میکروارگانیسم نیاز به هوادهی زیاد و همزدگی خوب برای تبادل اکسیژن دارد(28).
1-10) تقسیم‌بندی آنتیبیوتیکها
آنتیبیوتیکها را می‌توان بر اساس طیف ضد میکروبی، مکانیسم عمل، نحوه سنتز یا ساختمان شیمیایی‌شان طبقه بندی کرد ولی در هر طبقه‌بندی مقداری همپوشانی وجود دارد. مثلا در تقسیم‌بندی که روی مکانیسم عمل آنتی‌بیوتیک پایه گذاری شده است، بعضی از باکتریها می‌توانند بیش از یک عملکرد داشته باشند و یا تقسیم‌بندی بر اساس منبع میکروبی دارای این عیب است که خیلی وسیع می‌باشد و تقسیم بندی دیگری که روی مکانیسم عمل آنتی‌بیوتیک پایه گذاری شده نیز در این که بعضی آنتیبیوتیکها می توانند بیشتر از یک عملکرد داشته باشند دارای نقص است.
از طرف دیگر ترکیباتی که ساختمان شیمیایی و خواص بیولوژیک کاملا متفاوتی دارند، ممکن است در یک گروه کنار هم قرار گیرند(2)
1-10-1) طبقه‌بندی بر مبنای شباهت عمومی ساختار شیمیایی
Garrod،Lambert و O’Grady، آنتیبیوتیکها را بر مبنای شباهت عمومی ساختار شیمیایی آنها تقسیم‌بندی کردند اما خیلی از آنتیبیوتیکها در این سیستم تقسیم‌بندی نشدند. با توجه به این تقسیم‌بندی، آنتیبیوتیکهای مفید می‌توانند به صورت زیر گروه‌بندی شوند:
پنی سیلین و آنتیبیوتیکهای مربوطه:
این آنتیبیوتیکها یک حلقه بتا- لاکتام در ساختار شیمیایی‌شان دارند. پنی‌سیلین‌های طبیعی، پنی‌سیلین‌های نیمه‌سنتزی و سفالوسپورین‌ها در این گروه می‌باشند.
آنتیبیوتیکهای آمینوگلیکوزیدی:
این آنتیبیوتیکها قندهای آمینه را در زنجیره گلیکوزیدی دارند. استرپتومایسین‌ها، نئومایسین، کانامایسین، پارومومایسین، جنتامایسین، توبرامایسین و آمیکاسین در این گروه قرار دارند.
آنتیبیوتیکهای ماکرولید:
این آنتیبیوتیکها دارای یک حلقه ماکروسیکلی لاکتون که در آن قندها به هم پیوسته شده‌اند است. این گروه شامل اریترومایسین، اولاندومایسین و اسپیرومایسین است.
آنتیبیوتیکهای تتراسایکلین:
این آنتیبیوتیکها مشتقات کربوکزامیدپولی سیکلیک نفتاسن هستند. آنتیبیوتیکهای این گروه شامل تتراسایکلین، کلرتتراسایکلین، اکسی تتراسایکلین، ریمپکلوسایکلین و مینوسایکلین است.
آنتیبیوتیکهای پپتید:
این آنتیبیوتیکها آمینواسیدهای متصل شده به پپتید دارند که معمولا دارای هر دو فرم D و L هستند. این گروه شامل باسیتراسین، گرامیسیدین و پلی میکسین‌ها هستند.
آنتیبیوتیکهای ضد قارچی:
این گروه به دو زیر‌گروه تقسیم می‌شوند:
پلی‌انهای محتوی یک حلقه بزرگ که با یک سیستم دو باندی ترکیب شده‌اند
آنتیبیوتیکهای مهم در این زیر گروه نیستاتین و آمفوتریپسین B هستند.
آنتیبیوتیکهای ضد قارچی دیگر
این زیر گروه شامل 5- فلوروسایتوزین، کلوتریمازول و گریزوفالوین است.
کلرامفنیکل:
این آنتی‌بیوتیک خود به تنهایی یک گروه است. این آنتی‌بیوتیک یک مشتق نیتروبنزن دی کلرواستیک اسید است(12و14).
1-10-1-1)ماکرولیدها
اصطلاح ماکرولید به معنای لاکتون بزرگ قند دار برای اولین بار توسط woodward برای دسته‌ای از آنتیبیوتیکها پیشنهاد گردید. ساختمان این دسته از آنتیبیوتیکها از دو قسمت
