بازدارنده ها، نفت و گاز

دانلود پایان نامه ارشد

ين تحقيق ما برآنيم که روي تعادل توتومري داروهاي نگسيوم و پروتونيکس و لاميوودين در حلالهاي مختلف بحث کنيم.
اين دو دارو از دسته داروهاي بازدارنده هاي پمپ پروتون هستند که عمل اصلي آنها کاهش دراز مدت توليد اسيد معده ميباشند. البته عملکرد آنها وابسته به بازيسيته حلقه پيريديني است که پمپ پروتوني سيستم معده و روده را کنترل ميکند. چون هيچ تحقيق جدي روي توتومريزاسيون پروتوتراپي داروهاي نگسيوم و پروتونيکس انجام نشده است در اين تحقيق قسمتي از مطالعه ما روي آنها انجام شد و همچنين روي داروي لاميوودين که مانند نگسيوم و پروتونيکس داراي گوگرد در ساختار خود است مطالعاتي انجام شد.
در اين تحقيق براي تمام توتومرها محاسباتNMR ,IR, NBO به روش B3LYP در سري پايه 6-31G* [5] در حلالهاي مختلف انجام شد. همچنين پارامترهاي بار طبيعي، الکترونهاي ظرفيتي الکترونهاي مغزي، جمعيت کل الکترونها، جابهجايي شيميايي، ثابت پوششي ايزوتروپيک، گپ انرژي، پتانسيل شيميايي، ?nmax،انرژي رزونانس، ممان دو قطبي و الکتروفيليسيتي مورد بررسي قرارگرفت و نتايج حاصل از طريق مقايسه جداول و نمودارها مورد بحث و تجزيه و تحليل قرارگرفتند.

فصل دوم

توتومري در ترکيبات آروماتيک

مقدمه
در دنياي کنوني استفاده از مواد شيميايي براي آزمايش گاهي مقرون به صرفه نيست زيرا بسياري از ترکيبات و مواد تهديد بزرگي براي سلامتي انسان و محيط زيست به شمار ميروند از طرفي برخي از مواد به علت تحريمهاي مختلف در دسترس نبوده ويا اينکه از نظر اقتصادي استفاده از آنها انسان را با محدوديت مواجه ميکند، لذا به کمک نرمافزارهاي متعددي ميتوان بسياري از خواص فيزيکي وشيميايي مواد را پيشبيني کرد. شيمي محاسباتي در مطالعه و بررسي خواص مختلف مواد توانسته است اين محدوديت را تا حدودي برطرف کند. در اين تحقيق با استفاده از نرمافزار گوسين، تعادلات توتومري داروهايي که داراي ترکيبات حلقوي هترو آروماتيک ميباشند مورد مطالعه تئوري قرار گرفته است. محاسبات با متد B3LYP و سري پايه *6-31G در نرمافزار گوسين 98، براي بهينه سازي ساختارهاي فضايي، محاسبه انرژي کل، ثابتهاي NMR هستهها، تاثير حلال بر پايداري نسبي و ساختار توتومرهاي دارويي و محاسبه ساير پارامترهاي پايدارترين توتومر دارويي استفاده شده است.

اهداف اين فصل
1. معرفي پديده توتومري و اهميت آن.
2. ترکيبات آروماتيک ونقش شيمي محاسباتي در ساخت دارو.
3. معرفي داروهايي که در اين تحقيق مورد استفاده قرار گرفتهاند.
4. کارهاي انجام گرفته در اين زمينه.

پديده توتومري
توتومر1 ترکيباتي با فرمول شيميايي يکسان که ساختار آنها از نظر آرايش اتمها متفاوت باشد، اما بصورت تعادلي سريع و آسان وجود داشته باشد، توتومر ناميده مي‌شوند. توتومرها ايزومرهاي ساختماني ترکيبات آلي هستند.
پديده توتومري در بسياري از تركيبات از جمله آلدهيدها، كتون‌ها و انامينون‌ها مشاهده شده است.[35] اين پديده باعث بروز خواص جالبي در اين سري از تركيبات مي‌شود.
متداولترين نوع توتومري، شامل ساختارهايي است که از لحاظ موضع اتصال هيدروژن متفاوتند. در اين موارد، مانند توتومري کتو- انول، تعادل توتومري به سود ساختارهايي است که در آنها، هيدروژن به جاي اتم الکترونگاتيوتر به کربن متصل است؛ يعني تعادل به نفع اسيد ضعيف‌تر است[36-37].
نمونهاي از توتومري در زير آورده شده است:
C=-O-H – – CH-C=O
در اين توتومري ، اسيد قويتر به اسيد ضعيفتر تبديل شده است. يعني يک الکل به يک کتون.

اشکال زير نمونههاي ديگري از توتومري را نشان ميدهند.

شکل ‏2-1: توتومري انول، آميد و آمين

يک نمونه از تعادلات توتومري را در شکل زير مشاهده ميکنيد که در آن مهاجرت پروتون اتفاق ميافتد:[38-39]

شکل ‏2-2: مهاجرت پروتون در اثر توتومري
اهميت توتومريزاسيون در سيستمهاي حياتي
مارپيچ دو رشته‌اي DNA در سال 1953 در ساختمان سه بعدي DNA، بوسيله واتسون و کريک کشف شد. واتسون و کريک با استفاده از مطالعات تفرق اشعه ايکس، رشته‌هاي DNA که بوسيله فرانکلين و ويلکينز تهيه شده بود و همچنين ساختن مدلها و استنباطهاي مشخصي، مدل فضايي خود را ارائه دادند و در سال 1962 واتسون و کريک و ويلکينز به خاطر اهميت کشف ساختمان DNA به صورت مشترک جايزه نوبل دريافت کردند. مدل پيشنهادي آنان چنين بود؛ DNA يک مارپيچ دو رشته‌اي است که رشته‌هاي آن به دور يک محور مرکزي، معمولا به صورت راست گرد پيچ ميخورند. طبق مدل واتسون و کريک، ستونهاي قند- فسفات همانند نرده‌هاي پلکان به دو قسمت خارجي بازهاي آلي پيچيده و به اين ترتيب در معرض محيط آبکي داخل سلول هستند و بازهاي آلي که خاصيت آبگريزي دارند، در داخل مارپيچ قرار ميگيرند. هنگام تشکيل مارپيچ رشتهها به صورت موازي متقابل قرار ميگيرند. يعني اگر جهت يک رشته ?3 –5? باشد، رشته ديگر ?–3 5 خواهد بود. پيوندهاي هيدروژني بين آدنين از يک رشته با باز تيمين رشته مقابل و باز گوانين يک رشته با سيتوزين رشته مقابل بوجود مي‌آيند. اگر چه از نظر اندازه هر باز پوريني ميتواند در مقابل يک باز پيريميدين قرار بگيرد ولي به دليل وجود گروههاي شيميايي روي بازهاي G ،C ،T و A پيوندهاي هيدروژني مناسب فقط بين C – G و T – A برقرار مي‌شود و ايجاد پيوند بين T – G و C- A ممکن نيست.

واکنشهاي توتومريزاسيون
اتم هيدروژن در بازهاي آلي مي‌تواند روي اتمهاي نيتروژن و يا اکسيژن حلقه جابهجا شود. اين تغيير موقعيت هيدروژن روي حلقه باز را توتومريزاسيون ميگويند. توتومريزاسيون در بازهاي آدنين سيتوزين باعث تبديل فرم آميني به فرم ايميني و در مورد بازهاي تيمين و گوانين باعث تبديل فرم کتوني به فرم انولي مي‌شود .[40]در شرايط فيزيولوژيکي ثابت تعادل واکنش توتومريزاسيون بيشتر به سمت اشکال آميني و کتوني ميباشد.[41] اين حالت پايدار پروتوني، الگوي تشکيل پيوندهاي هيدروژني بين بازها را تعيين مي‌نمايد، به طوري که بازهاي T و A با تشکيل دو پيوند هيدروژني و بازهاي G و C با سه پيوند هيدروژني با هم جفت مي‌شوند. C و A و همچنين T و G نمي‌توانند با هم جفت شوند. زيرا در اين بازها اتمهاي هيدروژن هر دو در يک موقعيت قرار دارند و امکان ايجاد پيوند هيدروژني وجود ندارد. به دليل اين که در رشته‌ هاي DNA همواره باز A مقابل T و باز G مقابل C قرار دارد، اين دو رشته را مکمل مي‌نامند.

شکل ‏2-3: توتومري بازهاي آلي (توتومري آمين = ايمين وکتو = انول).

بازهاي آدنين وسيتوزين معمولاً به شکل آمين هستند و بندرت شکل ايمين را نشان ميدهند.

اهميت توتومريزاسيون در داروسازي
انواع توتومريزاسيون که در داروها اتفاق ميافتد در تصوير(2-4) آورده شده است:

شکل ‏2-4: انواع توتومري در داروها

ترکيبات آروماتيک
آروماتيک‌ها، دسته وسيعي از ترکيبات را تشکيل ميدهند که شامل بنزن و ترکيباتي باشند که از نظر رفتار شيميايي مشابه بنزن مي‌باشند. برخي از اين مواد، حتي به ظاهر شباهتي به بنزن ندارند. برخلاف آلکنها و آلکينها ، بنزن و ساير ترکيبات آروماتيک، تمايلي براي انجام واکنشهاي افزايشي از خود نشان نمي‌دهند، ولي در واکنشهاي جانشيني شرکت مي‌کنند که يکي از صفات شاخصاين دسته از مواد مي‌باشد. اگر گروههاي عاملي روي حلقه قرار بگيرند، بر واکنش پذيري حلقه اثر خواهند گذاشت. واکنش پذيري عوامل متصل به حلقه نيز به وسيله بخش آروماتيک تحت ‌تأثير قرار ميگيرد.

خصلت آروماتيکي و قاعده 4n+2 هوکل (Huckel)
افزون بر بنزن و ترکيبات هم خانواده آن مثل نفتالين و آنتراسين و…، مواد ديگري نيز وجود دارند که به ظاهر هيچ شباهتي به بنزن ندارند، ولي رفتاري مشابه بنزن دارند و به‌عبارت ساده‌تر، آروماتيک هستند. از ويژگيهاي اين مواد مي‌توان به نکات زير اشاره نمود:

1. گرماي هيدروژن دار شدن و گرماي سوختن آنها پايين است.
2. براي انجام واکنشهاي افزايشي ، تمايل زيادي نشان نمي‌دهند
3. در واکنشهاي جانشيني الکترونخواهي شرکت مي‌کنند.

بررسي‌هاي تجربي مثل مطالعه خواص فيزيکي و انرژي هيدروژن دار شدن سيستمها با تعداد الکترونهاي ? مختلف به اين نتايج منجر شده است که:

1. مولکولهايي آروماتيک هستند و خصلت آروماتيکي از خود نشان ميدهند که تعداد الکترونهاي سيستم ? آنها ، 2 و 4 و 6و 10و… باشد. اين ضرورت ، قاعده هوکل يا 2n+4 ناميده مي‌شود. سپس ترکيباتي که براي آنها n=0, 1 , 2 ,… مي‌باشد، آروماتيک خواهند بود.

2. مولکول بايد ساختمان مسطح داشته باشد. تمام ترکيباتي که اين دو شرط اساسي در آنها رعايت شده باشد، زواياي پيوندي در آنها طبيعي، همپوشاني اوربيتالهاي ? مناسب و غير مستقر شدن الکترونها به خوبي ميسر باشد، پايداري مولکول بيشتر خواهد بود.
يک مثال واکنش 3- کلرو سيکلوپروپن با SbCl5 ، ماده پايداري به فرمول C3H3SbCl6 ايجاد مي‌کند که در حلالهاي دي‌اکسيد گوگرد مايع به خوبي حل نشده، ولي در حلالهاي غيرقطبي نا محلول است. مطالعه طيفNMR اين ماده، سه پروتون هم‌ارزش را به نمايش ميگذارد. اين نتايج، با تشکيل کاتيون سيکلوپروپن که کوچکترين مولکول آروماتيک مي‌باشد، مطابقت دارد.

ترکيبهاي آروماتيک ، هتروآروماتيک و انرژي رزونانس
نتايج تجربي حاصل از واکنشهاي هيدروژن دار شدن هيدروکربنهاي جوش خورده دو حلقه‌اي و سه حلقه‌اي و… نشان مي‌دهد که هر چه تعداد الکترونهاي بيشتري در رزونانس شرکت کرده باشند، انرژي آزاد شده بيشتر و پايداري نسبي نيز بيشتر خواهد بود.

هيدروکربن هاي آروماتيک چند حلقه اي (PAH)
هيدروکربنهاي آروماتيک چند حلقهاي(PAH) ترکيباتي شامل دو يا چند حلقه آروماتيک به هم جوش خورده هستند که به صورت ايزومرهاي مختلفي وجود دارند. اين ترکيبات در محيط اغلب به صورت مخلوطهاي پيچيدهاي حضور دارند و به صورت منفرد ديده نميشوند. بصورت خالص معمولاً جامداتي بيرنگ تا سفيد يا زرد کم رنگ بوده و در رنگ سازي، ساخت پلاستيکها، آفت کشها و آسفالت جادهها به کار ميروند. از جمله اين ترکيبات ميتوان به نفتالن، اسفنتيلن، آنتراسن، فلورن، فاورانتن، فناترن، بنزو[a] پيرن، بنزو [k] فلورانتن و غيره اشاره نمود.
PAH ها دسته بزرگي از سرطانزاهاي محيطي هستند که در همه جا به عنوان آلايندههاي محيطي از جمله آب، هوا و خاک ديده ميشوند و به واسطه مقاومتشان در محيطهاي مختلف براي سلامتي انسان مضر ميباشند. از آنجايي که اين مواد از حوادث طبيعي از قبيل آتش سوزي جنگلها، فعاليتهاي آتشفشاني و همچنين در فرايندهاي احتراق ناقص سوختهاي فسيلي، کورههاي متالوژي و غيره حاصل ميشوند، لذا به طور گستردهاي در محيط پراکندهاند. جدا از مقادير کم حاصل از منابع ژئوشيميايي و طبيعي، ترکيبات آروماتيک چند حلقهاي عموماً از منابع انساني حاصل ميشوند. دودکشهاي صنعتي، اگزوز اتومبيلها، زباله سوزها و وسايل گرم کننده خانگي از منابع مهم آلودگي هوا توسط PAH ميباشند. آلودگي ناشي از منابع نفتي نيز قابل توجه است. اين آلودگي ميتواند به علت ترکيدگي لولههاي نفتي، پوسيدگي تانکرها، نشت مخازن سطحي و يا حتي زيرزميني و اتفاقات متعدد ديگري که اغلب در توليد و انتقال مواد نفتي رخ ميدهد باشد. علاوه بر اين، اين آلودگي ميتواند بطور طبيعي و به خاطر نفوذ نفت از مخازن زيرزميني نفت و گاز به سطوح فوقاني نيز به وجود آيد.

اثر هيدروکربنهاي آروماتيک چند حلقهاي بر انسان
1. سرعت ورود PAHها به بدن تحت تحت تاثير حضور ترکيباتي است که شخص به طور همزمان در معرض آنها قرار ميگيرد. جذب PAHها در اثر خوردن معمولاً کند است. ترکيبات آروماتيک چند حلقهاي ميتوانند در همه بافتهاي داراي چربي وارد شوند. اين ترکيبات تمايل زيادي به ذخيره شدن در کليه و کبد دارند، ولي مقادير کمي از آنها در طحال و غده آدرنال نيز ذخيره ميگردد. اين ترکيبات در بافتهاي بدن به ترکيباتي که برخي کم خطرتر و بعضي مضرتر از PAH هاي اوليه هستند، تبديل ميشوند. مطالعات انجام شده روي حيوانات بيانگر اين امر است که PAHها تمايل به اقامت طولاني مدت در بافتهاي مختلف ندارند و بيشتر اين

پایان نامه
Previous Entries توتومرهاي، 6-31G*، B3lyp Next Entries بهبود عملکرد، افراد مبتلا